Фенилкетонурия — наследственное заболевание обмена веществ¶

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина, обусловленное дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ) или её кофактора тетрагидробиоптерина. При ФКУ фенилаланин накапливается в крови и тканях, что приводит к тяжёлому поражению центральной нервной системы и умственной отсталости при отсутствии лечения. Заболевание относится к группе наследственных болезней обмена (омблигатные генетические заболевания) и выявляется в рамках неонатального скрининга.

¶Этиология и патогенез

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основная форма (классическая ФКУ, МКБ-10: E70.0) обусловлена мутациями гена PAH, расположенного в длинном плече хромосомы 12 (12q22-q24.2). Этот ген кодирует фермент фенилаланингидроксилазу, который катализирует гидроксилирование фенилаланина в тирозин в печени. Тирозин, в свою очередь, служит прекурсором для синтеза меланина, дофамина, норадреналина и других биологически активных веществ.

При дефиците ФАГ фенилаланин не может быть превращён в тирозин и накапливается в крови, достигая концентраций в 10–50 раз выше нормы. Избыток фенилаланина частично метаболизируется по альтернативным путям с образованием фенилпировиноградной кислоты, фениллактата, фенилацетата и орто-гидроксифенилуксусной кислоты. Эти метаболиты обладают нейротоксическим действием, нарушают миелинизацию, синаптогенез и транспорт других аминокислот через гематоэнцефалический барьер. Одновременно снижается синтез меланина (что проявляется светлой кожой и волосами) и нейромедиаторов (дофамина, серотонина).

В России частота классической ФКУ составляет примерно 1 случай на 10 000–15 000 новорождённых. В некоторых популяциях, например у потомков европейских переселенцев в Пенсильвании («амыш»), частота носительства мутантных аллелей гена PAH значительно выше средней.

¶Классификация

Выделяют несколько форм фенилкетонурии:

• Классическая ФКУ — полный дефицит фермента ФАГ, наиболее тяжёлое течение.
• Неклассическая (гиперфенилаланинемия) — частичный дефицит фермента, более лёгкое течение.
• ФКУ, обусловленная дефицитом кофактора — нарушение синтеза или регенерации тетрагидробиоптерина (БХ4), что приводит к дефициту не только ФАГ, но и других гидроксилаз (триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы), вызывая более широкий спектр неврологических нарушений.

¶Клиническая картина

В неонатальном периоде ФКУ не имеет специфических симптомов. Ранние признаки развиваются на первом году жизни: гиперпигментация или, наоборот, светлый оттенок кожи и волос (за счёт дефицита меланина), специфический «мышиный» или «болотный» запах кожи и мочи (обусловлен фенилацетатом), экзема, гипотония, вялость, раздражительность, судороги (у 25 % детей). Без лечения к 6–12 месяцам формируется выраженная умственная отсталость, микроцефалия, эпилепсия, поведенческие нарушения (гиперактивность, аутизмоподобные стереотипии).

¶Диагностика

Основной метод выявления — неонатальный скрининг, проводимый на 3–5-й день жизни по уровню фенилаланина в крови из пятки новорождённого (тест Гатри или тандемная масс-спектрометрия). В России скрининг на ФКУ включён в обязательную программу обследования новорождённых (неонатальный скрининг). При положительном результате проводится подтверждающая диагностика: количественное определение уровня фенилаланина и тирозина в плазме, анализ мочи на пировиноградную кислоту, молекулярно-генетический анализ гена PAH, при подозрении на кофакторную форму — определение птеринов в моче.

¶Лечение

Основа лечения — диетотерапия с ограничением поступления фенилаланина с пищей. С рождения назначается специализированная безбелковая смесь, не содержащая фенилаланин; грудное вскармливание допускается с одновременным введением лечебной смеси под контролем уровня фенилаланина в крови (контроль проводится еженедельно в первые месяцы, затем реже). Диета продолжается до 12–18 лет, а при тяжёлых формах — пожизненно. Целевой уровень фенилаланина — 120–360 мкмоль/л.

При кофакторной форме (дефиците тетрагидробиоптерина) назначается синтетический аналог БХ4 (саптерин) в комбинации с нейромедиаторными прекурсорами (L-ДОПА, карбидопа, 5-гидрокситриптофан).

В последние годы разработаны фармакологические подходы, дополняющие диету: препарат саптерин (Kuvan) для части пациентов с остаточной активностью фермента и pegvaliase (Palynziq) — рекомбинантная фенилаланинаммиаклиаза, расщепляющая фенилаланин в крови; в России эти препараты имеют ограниченную доступность.

¶Прогноз и значение скрининга

При раннем начале диетотерапии (в первые 2–3 недели жизни) и поддержании нормального уровня фенилаланина дети с ФКУ развиваются практически без неврологических отклонений. Внедрение неонатального скрининга, начатого в 1960-х годах (в СССР — с 1970-х), кардинально изменило прогноз заболевания: до внедрения скрининга ФКУ была одной из частых причин умственной отсталости, тогда как в настоящее время инвалидизация в результате ФКУ встречается редко.

¶Интересные факты

История изучения ФКУ связана с норвежским врачом Бьёрном Бьёрнсоном, описавшим в 1934 году «болотную болезнь» у двух сестёр с тяжёлой умственной отсталостью и специфическим запахом мочи. В 1953 году Джером Сайкен установил, что моча пациентов содержит фенилпировиноградную кислоту, а в 1953–1954 годах Гордон и Хорринг предложили диету с ограничением фенилаланина как метод лечения.

¶Источники

• Клинические рекомендации «Наследственные болезни обмена веществ у детей», Минздрав России.
• МКБ-10, раздел E70 «Нарушения обмена ароматических аминокислот».
• Баранов В. С. «Генетика новорождённых и детей раннего возраста».
• Блазер М. Дж., Клиническая генетика и диагностика наследственных заболеваний.