Ген SHOX

SHOX (от англ. Short stature homeobox-containing gene) — ген, расположенный на половых хромосомах (X и Y), который кодирует белок, участвующий в регуляции роста костей и развития конечностей. Мутации и делеции этого гена являются одной из наиболее частых генетических причин низкорослости, а также ассоциированы с рядом скелетных дисплазий, включая синдром Лери-Вейлла и дисхондростеоз Лери.

История открытия

Ген SHOX был впервые идентифицирован и клонирован в 1997 году независимо двумя группами исследователей. Одна группа, работавшая под руководством Эллиота Раппольда (Elliot Rappold) в Гейдельбергском университете, изучала генетические причины идиопатической низкорослости. Другая группа, возглавляемая Эриком Шенком (Eric Schenck) в Университете Южной Калифорнии, исследовала делеции в псевдоаутосомной области половых хромосом (PAR1), связанные с дисхондростеозом Лери. Открытие гена позволило объяснить, почему делеции участков X- и Y-хромосом, ранее считавшиеся незначимыми, приводят к нарушениям роста.

Локализация и структура

Ген SHOX расположен в псевдоаутосомной области 1 (PAR1) на дистальном конце коротких плеч половых хромосом: Xp22.33 и Yp11.32. Эта область уникальна тем, что гомологична на X- и Y-хромосомах и не подвергается инактивации X-хромосомы у женщин. Таким образом, у обоих полов имеется по две копии гена SHOX (одна на X, одна на Y у мужчин; две на X у женщин), что обеспечивает дозовую компенсацию.

Ген состоит из 6 экзонов и 5 интронов. Его длина составляет около 35 тысяч пар нуклеотидов. Кодирующая область гена транслируется в белок длиной 292 аминокислоты, содержащий гомеодомен — консервативный ДНК-связывающий мотив, характерный для транскрипционных факторов.

Функция

Белок SHOX является транскрипционным фактором, который регулирует экспрессию генов, участвующих в пролиферации и дифференцировке хондроцитов — клеток хрящевой ткани. Он связывается с определёнными последовательностями ДНК в промоторных областях генов-мишеней и активирует или подавляет их транскрипцию. Основные функции SHOX включают:

• Регуляция роста костей: SHOX стимулирует деление хондроцитов в зонах роста длинных костей (эпифизарных пластинках), что необходимо для продольного роста скелета.
• Развитие конечностей: ген участвует в формировании дистальных отделов конечностей (предплечий, кистей, стоп), что подтверждается его экспрессией в мезенхиме конечностей эмбриона.
• Контроль апоптоза: в некоторых тканях SHOX может индуцировать программируемую клеточную гибель, что важно для нормального морфогенеза.

Экспрессия SHOX наиболее высока в хрящевой ткани, особенно в зонах роста, а также в костном мозге, плаценте и некоторых других тканях.

Клиническое значение

Низкорослость

Мутации или делеции гена SHOX являются причиной примерно 2–15% случаев идиопатической низкорослости (низкого роста без явной соматической патологии). У таких пациентов рост обычно находится на уровне 3–5-го перцентиля или ниже, но пропорции тела могут быть нормальными или слегка нарушенными. Дефицит SHOX приводит к замедлению роста хряща и, как следствие, к укорочению длинных костей.

Синдром Лери-Вейлла

Синдром Лери-Вейлла (Léri-Weill dyschondrosteosis, LWD) — наследственное заболевание, вызванное гетерозиготной делецией или мутацией гена SHOX. Характеризуется:

• Мезомелической дисплазией: укорочением предплечий (особенно лучевой кости) и голеней (большеберцовой кости).
• Деформацией Маделунга: искривлением лучевой кости и смещением локтевой кости, что приводит к характерной деформации запястья.
• Низкорослостью: рост обычно ниже 3-го перцентиля.
• Другими признаками: возможны вальгусная деформация коленей, короткие пальцы, ограничение подвижности лучезапястных суставов.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, но из-за псевдоаутосомного расположения гена проявляется одинаково у мужчин и женщин.

Дисхондростеоз Лери

Дисхондростеоз Лери (Langer mesomelic dysplasia) — более тяжёлая форма, вызванная гомозиготной или компаунд-гетерозиготной делецией/мутацией SHOX. Характеризуется выраженным укорочением конечностей, особенно предплечий и голеней, а также значительной низкорослостью (рост взрослых обычно менее 130 см). Деформация Маделунга при этом синдроме часто отсутствует, так как лучевая кость слишком короткая.

Другие ассоциации

• Синдром Тёрнера: у девочек с этим синдромом (кариотип 45,X) имеется только одна копия SHOX, что объясняет низкорослость, характерную для этого заболевания.
• Синдром Клайнфельтера: у мужчин с кариотипом 47,XXY наличие дополнительной X-хромосомы увеличивает дозу SHOX, что может приводить к высокому росту.
• Семейная низкорослость: некоторые случаи семейной низкорослости (когда низкий рост передаётся по наследству) связаны с мутациями SHOX.

Диагностика

Диагностика нарушений, связанных с SHOX, включает:

• Клинический осмотр: оценка роста, пропорций тела, выявление деформаций (например, деформации Маделунга).
• Рентгенография: для выявления скелетных аномалий (укорочение лучевой кости, искривление запястья).
• Молекулярно-генетические методы:
• Мультиплексная лигазная реакция (MLPA): для выявления делеций гена SHOX.
• Секвенирование по Сэнгеру или NGS: для обнаружения точковых мутаций.
• Флуоресцентная гибридизация (FISH): для подтверждения делеций в PAR1.

Лечение и терапия

Основной метод лечения низкорослости, связанной с SHOX, — терапия рекомбинантным гормоном роста (соматропином). Она назначается детям с подтверждённым дефицитом SHOX и низким ростом (обычно ниже 3-го перцентиля). Лечение позволяет увеличить конечный рост на 3–8 см в зависимости от возраста начала терапии и дозы.

При деформациях конечностей (например, деформации Маделунга) может потребоваться ортопедическая коррекция — физиотерапия, ношение шин или хирургическое вмешательство (остеотомия).

Интересные факты

• Ген SHOX является одним из немногих генов, расположенных в псевдоаутосомной области, что позволяет ему избегать инактивации X-хромосомы у женщин.
• Мутации SHOX чаще всего являются делециями (около 70% случаев), а не точковыми мутациями.
• У некоторых людей с делецией SHOX может наблюдаться нормальный рост, что указывает на вариабельность экспрессии гена.

Источники

• Rappold, G. A., et al. (1997). "SHOX: a homeobox gene in the pseudoautosomal region of the X and Y chromosomes." Nature Genetics, 16(1), 54–59.
• Shears, D. J., et al. (1998). "SHOX mutations in dyschondrosteosis (Léri-Weill syndrome)." Nature Genetics, 19(1), 67–70.
• Ogata, T., & Matsuo, N. (2002). "SHOX: a gene for short stature and dyschondrosteosis." Growth Hormone & IGF Research, 12(5), 313–319.
• Binder, G., et al. (2003). "SHOX deficiency in children with growth failure: a systematic review." European Journal of Endocrinology, 149(5), 389–396.
• Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению низкорослости у детей (2021).