Гепарин — антикоагулянт¶

Гепарин — природный полисахарид, относящийся к классу гликозаминогликанов, обладающий выраженным антикоагулянтным действием. Представляет собой линейный полимер, построенный из повторяющихся дисахаридных единиц, включающих глюкуроновую и идуроновую кислоты, а также сульфатированные аминокислотные остатки. Наиболее известная форма — натриевая соль гепарина, применяемая в медицине как антикоагулянт для профилактики и лечения тромбозов. Молекулярная масса гепаринов, получаемых из природных источников, варьируется от 3000 до 30 000 дальтон.

¶История открытия

Гепарин был открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеймсом Маклином, работавшим в лаборатории Уильяма Хауэлла в Балтиморе. Маклин извлекал вещество из печени собак, которое препятствовало свёртыванию крови. Название «гепарин» происходит от греческого слова hepar — «печень». В 1918 году Хауэлл независимо получил аналогичное вещество и дал ему название «гепарин».

До конца 1930-х годов гепарин оставался лабораторным препаратом, так как не удавалось получить его в достаточной чистоте и стабильности. Прорыв произошёл в 1937 году, когда биохимик Чарльз Бест и его коллеги в Торонто разработали метод получения кристаллического гепарина. В 1939 году шведские учёные Эрик Йорлин и Арвид Линдберг установили химическую структуру гепарина. Коммерческое производство гепарина началось в 1940-х годах, а первые клинические применения датируются 1940-ми годами.

¶Химическая структура

Гепарин относится к гликозаминогликанам — гетерополисахаридам, состоящим из повторяющихся дисахаридных единиц. Основной дисахаридный фрагмент включает 1,4-связанные остатки глюкуроновой (или идуроновой) кислоты и N-сульфатированного глюкозамина. Степень сульфатирования гепарина — одна из самых высоких среди биологических молекул, что обуславливает его выраженный отрицательный заряд и способность связываться с различными белками.

Гепарин синтезируется тучными клетками (мастоцитами) и базофилами и хранится в гранулах, откуда высвобождается при воспалении и аллергических реакциях. В организме гепарин выполняет несколько функций: участвует в регуляции свёртывания крови, влияет на пролиферацию и миграцию клеток, модулирует воспалительные процессы.

¶Механизм действия

Антикоагулянтное действие гепарина опосредовано через антитромбин III — ингибитор сериновых протеаз системы свёртывания. Гепарин связывается с антитромбином III, вызывая конформационные изменения, которые многократно (до 1000 раз) повышают скорость инактивации тромбина (фактора IIа), а также факторов Xа, IXа, XIа и XIIа. После инактивации тромбина гепарин освобождается и может повторно связываться с новой молекулой антитромбина III.

Выделяют два механизма антикоагулянтного действия:

• Фракция с высокой молекулярной массой (>5400 дальтон) — действует преимущественно через антитромбин III, инактивируя тромбин.
• Низкомолекулярные фракции — инактивируют в основном фактор Xа.

¶Формы выпуска и применение

В медицине используют несколько форм гепарина:

Гепарин применяется для профилактики и лечения венозных тромбозов, тромбоэмболии лёгочной артерии, при проведении гемодиализа, кардиопульмональной реанимации, а также в качестве антикоагулянта в лабораторных исследованиях крови.

¶Побочные эффекты и осложнения

Основным осложнением терапии гепарином является геморрагический синдром, риск которого возрастает при передозировке. Наиболее серьёзным специфическим осложнением является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммуноопосредованное снижение числа тромбоцитов, развивающееся в 1–5 % случаев применения гепарина. ГИТ сопровождается повышенным риском тромбозов и требует немедленной отмены гепарина.

Другие побочные эффекты включают остеопороз при длительном применении, гиперкалиемию, алопецию, аллергические реакции. Антидотом гепарина является протамин сульфат, связывающий гепарин и нейтрализующий его антикоагулянтное действие.

¶Гепарин в природе и биологии

Помимо медицинского применения, гепарин и гепариноподобные вещества изучаются в контексте его роли в регуляции клеточной пролиферации, ангиогенеза и воспаления. Существуют данные о том, что гепаринсодержащие гликозаминогликаны участвуют в связывании ростовых факторов и модулируют их активность. В ветеринарии гепарин также применяется для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний у животных.

¶Источники

• Руководство по клинической фармакологии и фармакотерапии
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
• Гаевский А. В., Ковалёв С. Н. Клиническая фармакология антикоагулянтов
• Справочник Видаль. Лекарственные препараты