Глиобластома¶

Глиобластома — это наиболее частая и злокачественная первичная опухоль головного мозга, относящаяся к группе глиом (астроцитом) IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Характеризуется инфильтративным ростом, высокой агрессивностью, устойчивостью к стандартной терапии и почти неизбежным рецидивированием после лечения. Глиобластома составляет около 15—20 % всех внутричерепных опухолей и является одной из самых сложных для лечения онкологических патологий центральной нервной системы (ЦНС).

¶Эпидемиология

Глиобластома является самым распространённым первичным злокачественным новообразованием головного мозга у взрослых. Заболеваемость в мире составляет примерно 3—4 случая на 100 000 населения в год. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение примерно 1,6:1). Пик заболеваемости приходится на возраст 45—70 лет, хотя заболевание может встречаться и у детей, и у пожилых людей старше 80 лет. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет около 64 лет. Этиологические факторы до конца не установлены; известны лишь единичные случаи наследственной предрасположенности (например, при синдроме Ли-Фраумени и нейрофиброматозе I типа). Ионизирующее излучение является единственным доказанным фактором риска, однако его вклад в общую заболеваемость незначителен.

¶Классификация

Согласно современной классификации ВОЗ (5-е издание, 2021 год), глиобластома относится к астроцитомам, IDH-дикого типа (то есть без мутаций в гене изоцитратдегидрогеназы). Ранее выделялись два подтипа: первичная (de novo) и вторичная (развившаяся из более низкодифференцированной астроцитомы), но молекулярно-генетические исследования показали, что вторичные глиобластомы почти всегда несут мутацию IDH и классифицируются отдельно как астроцитомы IDH-мутантные, IV степени злокачественности. Таким образом, термин «глиобластома» в современном понимании применяется исключительно к опухолям с диким типом IDH.

По гистологическому строению выделяют:

• Глиобластому гигантоклеточную — характеризуется наличием крупных, часто многоядерных клеток.
• Глиосаркому — вариант с выраженным саркоматозным компонентом (наличием веретенообразных клеток, напоминающих фибросаркому).
• Эпителиоидную глиобластому — редкий вариант с эпителиоидными клетками, часто встречается у детей и молодых взрослых.

¶Патогенез и молекулярная биология

Глиобластома развивается из клеток-предшественников глии (астроцитов, олигодендроцитов или нейральных стволовых клеток). Ключевыми молекулярными нарушениями, характерными для глиобластомы IDH-дикого типа, являются:

• Амплификация гена EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) — встречается примерно в 40 % случаев.
• Мутация гена TERT (теломераза) — в 80—90 % случаев.
• Делеция гена PTEN (фосфатаза и тензин-гомолог) — в 30—40 % случаев.
• Мутация гена TP53 (белок p53) — менее характерна для первичной глиобластомы, чаще встречается при вторичной.
• Делеция хромосомы 10q — в 60—80 % случаев.
• Амплификация гена PDGFRA (рецептор тромбоцитарного фактора роста) — в 10—15 % случаев.

Эти изменения приводят к активации сигнальных путей, стимулирующих пролиферацию, ангиогенез (образование новых сосудов), инвазию в окружающую ткань мозга и подавление апоптоза. Глиобластома характеризуется выраженной гетерогенностью — внутри одной опухоли могут сосуществовать клетки с разными генетическими профилями, что затрудняет терапию.

¶Клиническая картина

Симптомы глиобластомы обусловлены её локализацией, размером, скоростью роста и отёком окружающей ткани мозга. Наиболее частые проявления:

• Головная боль — часто усиливающаяся утром, может сопровождаться тошнотой и рвотой (признаки внутричерепной гипертензии).
• Судорожные припадки — встречаются у 25—50 % пациентов.
• Очаговая неврологическая симптоматика — зависит от расположения опухоли: гемипарез (слабость в одной половине тела), афазия (нарушение речи), гемианопсия (выпадение полей зрения), нарушения координации, изменения личности.
• Когнитивные нарушения — снижение памяти, внимания, замедление мышления.
• Повышение внутричерепного давления — при больших размерах опухоли или обструкции ликворных путей.

Симптомы могут развиваться быстро (в течение нескольких недель) или постепенно (месяцы), что часто приводит к поздней диагностике.

¶Диагностика

Диагноз глиобластомы устанавливается на основании нейровизуализации и гистологического исследования опухолевой ткани.

¶Нейровизуализация

Основным методом является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением (гадолиний). Типичная картина глиобластомы:

• Гетерогенное образование с неровными, нечёткими контурами.
• Кольцевидное или узловое накопление контраста — признак нарушения гематоэнцефалического барьера.
• Центральный некроз (зона без накопления контраста).
• Перифокальный отёк — гиперинтенсивный сигнал на T2-взвешенных изображениях и FLAIR.
• Масс-эффект — смещение срединных структур мозга.

Компьютерная томография (КТ) используется реже, но может выявить кальцификаты, кровоизлияния или костные изменения. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с метионином или фтордезоксиглюкозой помогает оценить метаболическую активность опухоли.

¶Гистологическое и молекулярное исследование

Окончательный диагноз ставится после биопсии или резекции опухоли. Гистологически глиобластома характеризуется:

• Высокой клеточной плотностью.
• Клеточным и ядерным полиморфизмом.
• Митотической активностью.
• Микрососудистой пролиферацией (эндотелиальная гиперплазия).
• Некрозом (часто с палисадообразным расположением клеток вокруг очагов некроза).

Молекулярное тестирование включает определение статуса IDH, метилирования промотора MGMT (ген репарации ДНК), мутаций TERT, EGFR, PTEN и других. Метилирование промотора MGMT является важным прогностическим маркером и предиктором ответа на химиотерапию темозоломидом.

¶Лечение

Стандарт лечения глиобластомы включает максимально безопасную хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию (протокол Стиппа). Несмотря на агрессивную терапию, средняя выживаемость составляет 12—15 месяцев, 5-летняя выживаемость — менее 5 %.

¶Хирургическое лечение

Цель операции — удаление максимально возможного объёма опухоли без повреждения функционально значимых зон мозга. Применяются современные технологии: интраоперационная МРТ, флуоресцентная навигация (5-аминолевулиновая кислота), нейрофизиологический мониторинг. Радикальная резекция (удаление > 95 % объёма) улучшает прогноз, но полное удаление невозможно из-за инфильтративного роста.

¶Лучевая терапия

Проводится после операции (адъювантная) или как основной метод при неоперабельных опухолях. Стандартная доза — 60 Гр, фракционированная по 2 Гр, 5 раз в неделю в течение 6 недель. Используются трёхмерное конформное или модулированное по интенсивности облучение (IMRT) для минимизации повреждения здоровой ткани.

¶Химиотерапия

Препарат первой линии — темозоломид (Темодал). Применяется одновременно с лучевой терапией (75 мг/м² ежедневно) и затем в виде 6—12 циклов адъювантной терапии (150—200 мг/м² в 1—5 дни каждые 28 дней). Эффективность темозоломида выше у пациентов с метилированием промотора MGMT. Альтернативные схемы включают ломустин (CCNU), карбоплатин, бевацизумаб (ингибитор ангиогенеза) и другие препараты.

¶Другие методы

• Бевацизумаб (моноклональное антитело к VEGF) — используется при рецидивах для уменьшения отёка и контроля симптомов, но не увеличивает общую выживаемость.
• Тумор-лечащие поля (TTFields) — метод, основанный на воздействии низкочастотных электрических полей на опухолевые клетки. Одобрен FDA для лечения рецидивирующей и впервые диагностированной глиобластомы.
• Иммунотерапия — исследуются ингибиторы контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб), вакцины (например, на основе дендритных клеток), CAR-T-клетки. Пока не показали значимого улучшения выживаемости в крупных клинических исследованиях.
• Таргетная терапия — препараты, направленные на EGFR (эрлотиниб, гефитиниб), PI3K/mTOR, BRAF и другие мишени, находятся на стадии изучения.

¶Прогноз

Прогноз при глиобластоме остаётся крайне неблагоприятным. Медиана общей выживаемости при стандартном лечении составляет 12—15 месяцев. Факторы, ассоциированные с лучшим прогнозом:

• Молодой возраст (< 50 лет).
• Радикальная резекция опухоли.
• Метилирование промотора MGMT.
• Высокий функциональный статус (по шкале Карновского).
• Отсутствие мутации TERT (спорно).

Пятилетняя выживаемость составляет около 5 %, десятилетняя — менее 1 %. Рецидивы развиваются практически у всех пациентов, чаще всего в пределах 6—9 месяцев после окончания первичной терапии.

¶Исследования и перспективы

Активно изучаются новые подходы к лечению глиобластомы:

• Молекулярная классификация — выделение подтипов на основе геномных, транскриптомных и метаболомных профилей для персонализированной терапии.
• Комбинированная иммунотерапия — сочетание ингибиторов контрольных точек, вакцин и адоптивной клеточной терапии.
• Нанотехнологии — доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер с помощью наночастиц, липосом, конъюгатов.
• Виротерапия — использование онколитических вирусов (например, реовирус, аденовирус) для избирательного уничтожения опухолевых клеток.
• Генная терапия — введение генов, подавляющих рост опухоли или делающих её чувствительной к лекарствам.

Несмотря на интенсивные исследования, за последние 20 лет значительного прорыва в лечении глиобластомы не произошло. Основные проблемы — гетерогенность опухоли, устойчивость к терапии и трудности преодоления гематоэнцефалического барьера.

¶Источники

• Louis D.N., Perry A., Wesseling P., et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology, 2021.
• Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine, 2005.
• Ostrom Q.T., Gittleman H., Liao P., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2010–2014. Neuro-Oncology, 2017.
• Weller M., van den Bent M., Preusser M., et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021.
• Клинические рекомендации «Первичные опухоли центральной нервной системы». Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
• Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature, 2008.