Глицинергические нейроны

Глицинергические нейроны — это тип нейронов центральной нервной системы, основным нейромедиатором которых является аминокислота глицин. Они относятся к тормозным (ингибиторным) нейронам, так как выделяемый ими глицин, взаимодействуя со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, вызывает торможение (гиперполяризацию) целевых нейронов. Глицинергические нейроны играют ключевую роль в регуляции двигательной активности, обработке сенсорной информации, особенно в спинном мозге и стволе головного мозга, а также участвуют в формировании ритмической активности (например, дыхания).

История открытия

Тормозное действие глицина на нейроны было впервые описано в 1960-х годах. В 1965 году британский нейрофизиолог Дэвид Кёртис (David Curtis) и его коллеги показали, что ионофоретическое введение глицина в спинной мозг кошек вызывает сильное торможение мотонейронов, сходное с действием естественного тормозного нейромедиатора. В 1970-х годах были идентифицированы глициновые рецепторы и их связь с хлоридными ионными каналами. Выделение и характеристика глицинергических нейронов как отдельной популяции, отличной от ГАМК-ергических, произошли в 1980-х годах с развитием методов иммуногистохимии и электронной микроскопии.

Морфология и локализация

Глицинергические нейроны имеют типичное для нейронов строение: тело клетки (сома), дендриты и аксон. Однако их морфология варьирует в зависимости от локализации. В спинном мозге они часто представлены вставочными нейронами (интернейронами) небольших размеров, аксоны которых образуют синапсы на мотонейронах и других интернейронах. В стволе мозга они могут быть как мелкими, так и крупными, например, в ядрах слуховой системы.

Основные области локализации глицинергических нейронов:

• Спинной мозг: особенно в передних рогах (вставочные нейроны Реншоу) и в задних рогах (участие в обработке болевых сигналов).
• Ствол головного мозга: ретикулярная формация, ядра черепных нервов (например, двигательное ядро тройничного нерва, ядро лицевого нерва), слуховые ядра (кохлеарные ядра, верхняя олива).
• Мозжечок: в некоторых ядрах (например, в зубчатом ядре) обнаружены глицинергические синапсы, хотя их количество невелико.
• Сетчатка глаза: амакриновые клетки, которые выделяют глицин и участвуют в обработке зрительной информации.

В отличие от ГАМК-ергических нейронов, которые широко распространены в коре больших полушарий и гиппокампе, глицинергические нейроны в этих отделах встречаются редко. Их основная концентрация — в спинном мозге и стволе.

Классификация и типы

Глицинергические нейроны можно классифицировать по нескольким признакам.

По локализации

• Спинальные глицинергические нейроны: вставочные нейроны спинного мозга, включая клетки Реншоу.
• Стволовые глицинергические нейроны: нейроны ретикулярной формации, слуховых и вестибулярных ядер.
• Сетчаточные глицинергические нейроны: амакриновые клетки, выделяющие глицин.

По функциональной роли

• Пресинаптические тормозные нейроны: действуют на пресинаптическое окончание, уменьшая выделение нейромедиатора.
• Постсинаптические тормозные нейроны: вызывают торможение непосредственно на теле или дендритах постсинаптического нейрона.

По типу ко-трансмиссии

Некоторые глицинергические нейроны могут одновременно выделять и другие нейромедиаторы:

• Глицин + ГАМК: часто встречается в спинном мозге и стволе. Такие нейроны способны выделять оба тормозных нейромедиатора, что усиливает тормозной эффект.
• Глицин + ацетилхолин: описаны в некоторых ядрах ствола мозга (например, в ядре лицевого нерва).

Физиология и механизм действия

Глицинергическая передача сигнала осуществляется через высвобождение глицина из пресинаптического окончания в синаптическую щель. Глицин связывается с глициновыми рецепторами (GlyR) на постсинаптической мембране. Глициновые рецепторы представляют собой пентамерные лиганд-управляемые ионные каналы, селективные для ионов хлора (Cl⁻). При связывании глицина канал открывается, и ионы хлора поступают внутрь клетки (или выходят из неё в зависимости от равновесного потенциала), вызывая гиперполяризацию мембраны. Гиперполяризация снижает вероятность возникновения потенциала действия, что и приводит к торможению.

Глициновые рецепторы бывают двух основных типов:

• Гомомерные (α-субъединицы): состоят из пяти α-субъединиц (α1, α2, α3, α4). Встречаются в эмбриональном и раннем постнатальном периоде.
• Гетеромерные (α и β-субъединицы): состоят из двух α- и трёх β-субъединиц. Преобладают у взрослых особей. β-субъединица обеспечивает связывание рецептора с белком гефирином, который фиксирует рецептор в постсинаптической мембране.

Глицин также может действовать на NMDA-рецепторы (глутаматные рецепторы), но в этом случае он выступает как ко-агонист, необходимый для их активации. Этот эффект наблюдается при более высоких концентрациях глицина и не связан с торможением.

Физиологическая роль

Регуляция двигательной активности

Основная функция глицинергических нейронов — обеспечение реципрокного торможения в спинном мозге. Например, при сокращении мышц-сгибателей необходимо одновременно расслабить мышцы-разгибатели. Эту функцию выполняют вставочные нейроны Реншоу, которые получают сигнал от мотонейронов сгибателей и выделяют глицин, тормозя мотонейроны разгибателей. Без этого механизма движения были бы некоординированными.

Обработка сенсорной информации

Глицинергические нейроны участвуют в обработке тактильной, болевой и слуховой информации. В спинном мозге они модулируют передачу болевых сигналов от периферии к головному мозгу. В слуховой системе (например, в верхней оливе) глицинергические нейроны обеспечивают точную временную обработку звуковых сигналов, что необходимо для локализации источника звука.

Участие в ритмической активности

Глицинергические нейроны ствола мозга входят в состав центральных генераторов ритма (CPG), контролирующих дыхание, жевание и ходьбу. Например, в пре-Бётцингере комплексе (область ствола, отвечающая за дыхательный ритм) глицинергические нейроны участвуют в переключении фаз вдоха и выдоха.

Развитие нервной системы

В эмбриональном периоде глицин может оказывать возбуждающее действие (как и ГАМК) из-за высокого внутриклеточного содержания хлора. Это способствует миграции нейронов и формированию синаптических связей. После рождения, с изменением хлорного градиента, глицин становится тормозным нейромедиатором.

Патологии, связанные с глицинергическими нейронами

Нарушения в работе глицинергических нейронов или их рецепторов приводят к ряду заболеваний.

Гиперэкплексия (болезнь старта)

Редкое наследственное заболевание, вызванное мутациями в генах, кодирующих α1-субъединицу глицинового рецептора (GLRA1) или β-субъединицу (GLRB). Характеризуется чрезмерной реакцией на неожиданные стимулы (звук, прикосновение), которая проявляется в виде мышечных спазмов и падений. У новорождённых может наблюдаться апноэ. Лечение включает бензодиазепины (клоназепам) и вальпроевую кислоту.

Спастичность

Повышение мышечного тонуса, часто возникающее после повреждения спинного мозга (травма, инсульт). Снижение глицинергического торможения мотонейронов приводит к гипервозбудимости рефлексов. Лечение может включать баклофен (агонист ГАМК-рецепторов) или тизанидин (агонист α2-адренорецепторов), которые усиливают тормозные влияния.

Хроническая боль

При повреждении периферических нервов или спинного мозга может происходить потеря глицинергических нейронов в задних рогах спинного мозга. Это приводит к нарушению торможения болевых сигналов и развитию нейропатической боли. В экспериментальных моделях показано, что восстановление глицинергической передачи может уменьшать болевые ощущения.

Эпилепсия

Хотя глицинергические нейроны не являются основными в патогенезе эпилепсии, их дисфункция может способствовать генерации судорожной активности, особенно в стволе мозга.

Фармакология

Глицинергическая система является мишенью для некоторых лекарственных препаратов и токсинов.

• Стрихнин: алкалоид, конкурентный антагонист глициновых рецепторов. Блокирует тормозное действие глицина, вызывая генерализованные мышечные спазмы и смерть от удушья. Используется в экспериментальных исследованиях.
• Баклофен: агонист ГАМК-рецепторов, но также может влиять на глицинергическую передачу, усиливая торможение.
• Тизанидин: агонист α2-адренорецепторов, снижает высвобождение глицина и других нейромедиаторов, что приводит к мышечному расслаблению.
• Глицин: в высоких дозах может применяться как пищевая добавка для улучшения сна и снижения тревожности, но его проникновение через гематоэнцефалический барьер ограничено.
• Цинк: эндогенный модулятор глициновых рецепторов, может усиливать их активность.

Интересные факты

• Глицинергические нейроны являются одними из самых древних в эволюции. Глициновые рецепторы обнаружены у беспозвоночных (нематоды, моллюски) и у всех позвоночных.
• В спинном мозге человека глицинергические нейроны составляют до 30–40% всех тормозных нейронов.
• Глицин является не только нейромедиатором, но и строительным блоком для синтеза белков и гема (компонента гемоглобина).
• У некоторых животных (например, у лягушек) глицинергические нейроны участвуют в регуляции брачного поведения, модулируя вокализацию.

Источники

1. Curtis D.R., Watkins J.C. The pharmacology of amino acids related to gamma-aminobutyric acid. Pharmacological Reviews, 1965.
2. Betz H. Glycine receptors: heterogeneous and widespread in the mammalian brain. Trends in Neurosciences, 1991.
3. Legendre P. The glycinergic inhibitory synapse. Cellular and Molecular Life Sciences, 2001.
4. Lynch J.W. Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Physiological Reviews, 2004.
5. Todd A.J., Sullivan A.C. Light microscope study of the coexistence of GABA-like and glycine-like immunoreactivities in the spinal cord of the rat. Journal of Comparative Neurology, 1990.
6. Gomeza J., Ohno K., Betz H. Glycine transporter isoforms in the mammalian central nervous system: structures, functions and therapeutic promises. Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2003.
7. Rajendra S., Lynch J.W., Schofield P.R. The glycine receptor. Pharmacology & Therapeutics, 1997.
8. Harvey R.J., Topf M., Harvey K., Rees M.I. The genetics of hyperekplexia: more than startle! Trends in Genetics, 2008.