GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1¶

GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1, англ. glucagon-like peptide-1) — кишечный гормон (инкретин), вырабатываемый L-клетками тонкого кишечника, а также нейронами заднего отдела ствола мозга. Пептид состоит из 30 или 31 аминокислоты и относится к семейству секретиновых гормонов. Основные физиологические эффекты GLP-1 — стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка и снижение аппетита. Благодаря этим свойствам GLP-1 и его аналоги стали одним из ключевых мишеней в терапии сахарного диабета 2-го типа и ожирения.

¶Структура и выделение

GLP-1 образуется в результате посттрансляционного расщепления про-гормона проглюкагона (ген GCG). В кишечнике проглюкагон расщепляется ферментом про-гормон-конвертазой 1/3, в результате чего образуются, в частности, активные формы GLP-1(7-36) амид и GLP-1(7-37). Концентрация гормона в крови здорового человека натощак составляет единицы пикомолей на литр; после приёма пищи, особенно богатой углеводами и жирами, она возрастает в несколько раз в течение 10–15 минут.

¶Механизм действия

GLP-1 связывается со специфическим рецептором GLP-1R, относящимся к классу G-белоксвязанных рецепторов, локализованным прежде всего на бета-клетках поджелудочной железы. Активация рецептора повышает внутриклеточную концентрацию циклического АМФ, что усиливает глюкозозависимую выработку инсулина. Важной особенностью является глюкозозависимость эффекта: при нормальном уровне гликемии стимуляция инсулина минимальна, что снижает риск гипогликемий.

Помимо поджелудочной железы, рецепторы GLP-1 обнаружены в гипоталамусе, стволе мозга, сердце, почках и желудке. Это объясняет многообразие эффектов гормона: центральное подавление аппетита, снижение постпрандиальной гликемии за счёт замедления гастропареза, кардиопротективные и нейропротективные свойства.

¶Инактивация и проблема короткого действия

Естественный GLP-1 имеет крайне малый период полужизни — около 1–2 минут. Основной фермент, разрушающий его, — дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4), отщепляющая от N-конца пептида два остатка. Именно быстрая инактивация сделала невозможным использование нативного гормона в клинической практике и стимулировала создание агонистов рецептора GLP-1 с пролонгированным действием.

¶Классификация препаратов

По механизму действия и продолжительности эффекта препараты группы делятся на две большие подгруппы.

¶Агонисты рецептора GLP-1 (инкретиномиметики)

Все перечисленные препараты, за исключением экзенатида, в России зарегистрированы для лечения сахарного диабета 2-го типа; семаглутид и лираглутид дополнительно имеют показания по ожирению.

¶Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Второй класс — ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин — блокирует фермент, разрушающий эндогенный GLP-1, тем самым повышая его концентрацию в крови. Эффект глиптинов умеренный: снижение HbA1c на 0,5–0,8 процентного пункта, нейтральный вес, низкий риск гипогликемий.

¶Клиническое применение

Агонисты GLP-1 применяются преимущественно при сахарном диабете 2-го типа. Крупные исследования (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) показали снижение риска макрососудистых осложнений, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов из группы высокого риска. Семаглутид в дозе 2,4 мг (исследование STEP) обеспечил снижение массы тела в среднем на 15–17 %, что сопоставимо с результатами бариатрической хирургии. Тирзепатид в исследовании SURMOUNT продемонстрировал снижение веса до 20–25 %.

Побочные эффекты связаны преимущественно с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, запор. Обычно они носят транзиторный характер и уменьшаются при медленном титровании дозы. Относительные противопоказания — медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе (у животных показано увеличение риска С-клеточных опухолей) и панкреатит.

¶Перспективы

Исследуется роль агонистов GLP-1 в лечении неалкогольной жировой болезни печени, сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса, нейродегенеративных заболеваний и расстройств пищевого поведения. Изучаются комбинации с другими мишенями (GLP-1/GIP/глюкагон) и пероральные формы с улучшенной биодоступностью.

¶Примечания

Источники: Государственный реестр лекарственных средств РФ; клинические рекомендации Ассоциации эндокринологов России «Сахарный диабет 2-го типа»; статьи в журналах The New England Journal of Medicine, The Lancet, Diabetes Care.