Дипептидилпептидаза-4

Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4, также известная как CD26) — это трансмембранный гликопротеин, обладающий ферментативной активностью сериновой протеазы, который расщепляет дипептиды с N-конца полипептидных цепей, преимущественно после пролина или аланина. Фермент экспрессируется на поверхности многих типов клеток, включая T-лимфоциты, эндотелиальные клетки, эпителий кишечника, почек и печени, а также присутствует в растворимой форме в плазме крови. ДПП-4 играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы, иммунного ответа и клеточной сигнализации, что делает её важной мишенью для фармакологического воздействия, в частности, при лечении сахарного диабета 2-го типа.

История открытия и изучения

Фермент, способный расщеплять пептиды, содержащие пролин, был впервые описан в 1966 году группой исследователей под руководством Й. Х. Хопсу-Хаву (J. H. Hopsu-Havu) и Г. Г. Гленнера (G. G. Glenner) при изучении экстрактов печени крыс. Первоначально он был назван «пролил-эндопептидазой», но позже, после уточнения механизма действия, получил название дипептидилпептидаза-4. В 1970-х годах было установлено, что ДПП-4 идентична антигену CD26, маркеру активации T-лимфоцитов. Интенсивное изучение фермента началось в 1990-х годах, когда была выяснена его роль в инактивации инкретинов — глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Это открытие привело к разработке класса лекарственных препаратов — ингибиторов ДПП-4, первые из которых (ситаглиптин) были одобрены для клинического применения в 2006 году.

Структура и механизм действия

Молекулярная структура

ДПП-4 представляет собой гомодимер, каждая субъединица которого состоит из 766 аминокислотных остатков. Молекула включает три основных домена:

• Цитоплазматический домен (короткий, из 6 аминокислот) — расположен внутри клетки и участвует в передаче сигналов.
• Трансмембранный домен (из 22 аминокислот) — закрепляет белок в клеточной мембране.
• Внеклеточный каталитический домен (основная часть) — содержит активный центр фермента с каталитической триадой (серин, аспартат, гистидин), характерной для сериновых протеаз.

Фермент существует в двух формах: мембраносвязанной (на поверхности клеток) и растворимой (в плазме крови, образуется путём отщепления внеклеточного домена).

Каталитическая активность

ДПП-4 отщепляет от N-конца полипептида дипептид, если в предпоследней позиции (P1) находится пролин или аланин. Реже субстратами могут быть другие аминокислоты, такие как глицин, серин или валин. Фермент обладает высокой специфичностью и не расщепляет пептиды, содержащие пролин во внутренних участках цепи. Оптимум pH для активности ДПП-4 находится в диапазоне 7,5–8,0.

Физиологические функции

Регуляция метаболизма глюкозы

Основная физиологическая роль ДПП-4 — инактивация инкретинов, гормонов, секретируемых энтероэндокринными клетками кишечника в ответ на приём пищи. ГПП-1 и ГИП стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавляют выделение глюкагона. ДПП-4 быстро расщепляет эти пептиды (период полувыведения ГПП-1 в плазме составляет менее 2 минут), что ограничивает их действие. Ингибирование ДПП-4 позволяет продлить эффект инкретинов, что используется в терапии диабета.

Иммунная функция

ДПП-4 (CD26) экспрессируется на активированных T-лимфоцитах и участвует в их пролиферации, дифференцировке и миграции. Фермент взаимодействует с аденозиндезаминазой (ADA) и может модулировать передачу сигналов через T-клеточный рецептор. Кроме того, ДПП-4 расщепляет ряд хемокинов (например, CXCL12, CCL5, CCL11), регулируя хемотаксис лейкоцитов. Исследования показывают, что активность ДПП-4 повышена при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка.

Другие функции

• Участие в метаболизме коллагена: ДПП-4 расщепляет фрагменты коллагена, участвуя в ремоделировании внеклеточного матрикса.
• Регуляция артериального давления: фермент участвует в метаболизме натрийуретических пептидов и брадикинина.
• Влияние на аппетит: ДПП-4 инактивирует пептид YY и нейропептид Y, участвующие в регуляции чувства голода.

Клиническое значение

Сахарный диабет 2-го типа

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины) являются одним из классов пероральных сахароснижающих препаратов. Они блокируют активность фермента, повышая концентрацию активных инкретинов в крови, что усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина и подавляет выделение глюкагона. К глиптинам относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и другие. Препараты этой группы характеризуются низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела.

Онкология

Экспрессия ДПП-4 повышена при некоторых злокачественных новообразованиях, включая рак предстательной железы, лёгких, толстой кишки и меланому. Фермент может способствовать инвазии и метастазированию опухолей, расщепляя компоненты внеклеточного матрикса и хемокины. Однако в ряде случаев (например, при раке яичников) активность ДПП-4, напротив, снижена, что указывает на сложную и неоднозначную роль фермента в онкогенезе.

Воспалительные и аутоиммунные заболевания

Повышенная активность ДПП-4 в сыворотке крови наблюдается при ревматоидном артрите, псориазе, воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Исследуется возможность применения ингибиторов ДПП-4 в качестве противовоспалительных средств при этих патологиях.

Вирусные инфекции

ДПП-4 (CD26) была идентифицирована как один из рецепторов для проникновения коронавируса MERS-CoV в клетки человека. Вирус связывается с внеклеточным доменом ДПП-4, что облегчает его слияние с клеточной мембраной. Это открытие стимулировало разработку ингибиторов ДПП-4 как потенциальных противовирусных препаратов, однако их эффективность против MERS-CoV в клинических исследованиях не подтверждена.

Ингибиторы ДПП-4

Классификация

Ингибиторы ДПП-4 делятся на несколько поколений в зависимости от химической структуры и фармакокинетических свойств:

• Первое поколение: ситаглиптин (2006), вилдаглиптин (2007).
• Второе поколение: саксаглиптин (2009), линаглиптин (2011), алоглиптин (2013).
• Третье поколение: гозоглиптин (разработан в России, зарегистрирован в 2018 году), трелаглиптин (Япония).

Фармакологические свойства

Большинство глиптинов принимаются внутрь один раз в сутки, обладают высокой биодоступностью и выводятся преимущественно почками (за исключением линаглиптина, который выводится через кишечник). Ингибиторы ДПП-4 не вызывают гипогликемию при монотерапии, так как их действие зависит от уровня глюкозы в крови. Побочные эффекты включают головную боль, тошноту, инфекции верхних дыхательных путей, редко — панкреатит и артралгию.

Интересные факты

• ДПП-4 является одной из немногих протеаз, способных расщеплять пептиды, содержащие пролин — аминокислоту, которая придаёт пептидной цепи жёсткость и устойчивость к большинству протеолитических ферментов.
• Растворимая форма ДПП-4 в плазме крови составляет около 10% от общего количества фермента в организме и может служить биомаркером при некоторых заболеваниях.
• В 2019 году российские учёные из Института биоорганической химии РАН разработали новый ингибитор ДПП-4 — гозоглиптин, который был зарегистрирован в России под торговым названием «Сатерекс» и используется в комбинированной терапии сахарного диабета 2-го типа.

Источники

1. Hopsu-Havu V. K., Glenner G. G. A new dipeptide naphthylamidase hydrolyzing glycyl-prolyl-β-naphthylamide // Histochemie. — 1966. — Vol. 7, № 3. — P. 197–201.
2. Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26) — role in the inactivation of regulatory peptides // Regulatory Peptides. — 1999. — Vol. 85, № 1. — P. 9–24.
3. Drucker D. J. The biology of incretin hormones // Cell Metabolism. — 2006. — Vol. 3, № 3. — P. 153–165.
4. Deacon C. F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2011. — Vol. 13, № 1. — P. 7–18.
5. Raj V. S. et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC // Nature. — 2013. — Vol. 495, № 7440. — P. 251–254.
6. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата «Сатерекс» (гозоглиптин). — М., 2018.