Изотретиноин

Изотретиноин — это лекарственное средство, ретиноид для системного применения, производное витамина A (ретинола). Относится к фармакологической группе «Ретиноиды для лечения угревой сыпи». Основное применение — терапия тяжёлых, рубцующихся форм акне (угревой болезни), устойчивых к другим методам лечения. Изотретиноин является одним из наиболее эффективных, но и наиболее строго контролируемых препаратов в дерматологии из-за высокого риска тератогенности (способности вызывать пороки развития плода) и широкого спектра побочных эффектов.

История

Изотретиноин был впервые синтезирован в 1971 году в лаборатории американской фармацевтической компании Hoffmann-La Roche (организация зарегистрирована в США, не является запрещённой в РФ). Разработка велась под руководством химика Гэри Пекка. В 1979 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат под торговым названием Accutane для лечения тяжёлых форм акне. В 1982 году препарат был выведен на рынок в США, а в 1983 году — в Европе.

В СССР и России изотретиноин начал применяться с 1990-х годов. Первоначально он был доступен только в виде импортных препаратов, в частности «Роаккутан» (производства Hoffmann-La Roche). В 2000-х годах появились дженерики (воспроизведённые препараты) различных производителей. В 2010-х годах на российском рынке были зарегистрированы такие препараты, как «Акнекутан», «Сотрет», «Ретасол» (в виде раствора для наружного применения, хотя системная форма является основной). В 2020-х годах в России также появились препараты с изотретиноином в виде липосомальных форм, направленных на улучшение переносимости.

Фармакология

Механизм действия

Изотретиноин является стереоизомером третиноина (полностью транс-ретиноевой кислоты). Точный механизм его действия при акне до конца не изучен, но известно, что он воздействует на все четыре ключевых патогенетических звена угревой болезни:

1. Снижение секреции кожного сала (себума). Изотретиноин подавляет активность сальных желёз, уменьшая их размер и продукцию кожного сала на 70–90% в течение курса лечения. Это основной эффект, отличающий его от других ретиноидов.
2. Нормализация фолликулярного кератоза. Препарат уменьшает гиперкератинизацию (чрезмерное ороговение) устьев волосяных фолликулов, что предотвращает образование комедонов.
3. Подавление роста Propionibacterium acnes. Снижение количества кожного сала лишает бактерии питательной среды, что приводит к уменьшению их популяции.
4. Противовоспалительное действие. Изотретиноин подавляет хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, а также снижает выработку провоспалительных цитокинов.

Фармакокинетика

После приёма внутрь изотретиноин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность значительно повышается при приёме с жирной пищей (в 1,5–2 раза). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 часа. Препарат метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (включая 4-оксо-изотретиноин). Выводится почками и через кишечник. Период полувыведения составляет около 20–30 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

Применение в медицине

Показания

Основным показанием для назначения изотретиноина является тяжёлое акне (вульгарные угри) с образованием узлов, кист, абсцессов и рубцов, особенно при неэффективности других методов лечения (антибиотики, местные ретиноиды, гормональная терапия). Также препарат может применяться при:

• Акне средней степени тяжести, если заболевание быстро прогрессирует или вызывает выраженные психологические расстройства.
• Акне, устойчивом к терапии антибиотиками.
• Акне с высоким риском рубцевания.
• Некоторых формах розацеа (в частности, при фульминантной форме).
• Ихтиозе и других нарушениях кератинизации (в редких случаях).

Противопоказания

Изотретиноин имеет строгие противопоказания:

• Беременность и период грудного вскармливания. Препарат обладает доказанным тератогенным действием (вызывает пороки развития плода в 20–35% случаев при приёме во время беременности). Приём изотретиноина абсолютно противопоказан женщинам детородного возраста без надёжной контрацепции.
• Тяжёлая печёночная и почечная недостаточность.
• Гипервитаминоз A.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Одновременный приём тетрациклиновых антибиотиков (из-за риска повышения внутричерепного давления).

Побочные эффекты

Изотретиноин обладает широким спектром побочных эффектов, большинство из которых являются дозозависимыми и обратимыми после отмены препарата:

• Дерматологические: сухость кожи и слизистых оболочек (хейлит — воспаление губ, сухость в носу, конъюнктивит, сухость глаз), истончение кожи, ломкость ногтей, фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к ультрафиолету).
• Со стороны нервной системы: головная боль, редко — доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга).
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгии (мышечные боли), артралгии (боли в суставах), особенно при физической нагрузке.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
• Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения, повышение уровня триглицеридов и холестерина в крови.
• Психические нарушения: в редких случаях отмечались депрессия, агрессивность, суицидальные мысли. Связь с приёмом изотретиноина окончательно не доказана, но требует мониторинга.
• Тератогенность: основной риск для плода. Приводит к аномалиям развития центральной нервной системы, сердца, лица, ушей.

Контроль и мониторинг

Из-за высокого риска побочных эффектов лечение изотретиноином проводится под строгим контролем врача-дерматолога. Обязательные меры:

• Женщинам детородного возраста: перед началом лечения, ежемесячно во время курса и через 5 недель после его окончания проводится тест на беременность. Одновременно с приёмом препарата требуется использование двух надёжных методов контрацепции (гормональной и барьерной) в течение всего курса и как минимум 1 месяца после его завершения.
• Лабораторный контроль: до начала лечения, через 1 месяц и затем каждые 3 месяца (или чаще) проводятся анализы крови: общий анализ, биохимический (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, липидный профиль).
• Дерматологический контроль: оценка состояния кожи, слизистых, выявление побочных эффектов.

Дозировка и схемы лечения

Дозировка изотретиноина подбирается индивидуально, исходя из массы тела пациента и тяжести заболевания. Существует два основных подхода:

1. Стандартная схема: начальная доза составляет 0,5 мг/кг/сут, затем её постепенно увеличивают до 1,0 мг/кг/сут. Курс лечения обычно длится 4–6 месяцев. Цель — достичь кумулятивной (суммарной) дозы 120–150 мг/кг, которая считается оптимальной для предотвращения рецидивов.
2. Низкодозовая схема: применяется при акне средней степени тяжести или при плохой переносимости. Доза составляет 0,1–0,3 мг/кг/сут. Курс может быть более длительным (до 8–12 месяцев). Такая схема реже вызывает побочные эффекты, но может быть менее эффективной при тяжёлых формах.

Препарат принимают внутрь один раз в сутки, во время еды (особенно с жирной пищей для лучшего всасывания).

Формы выпуска

Изотретиноин выпускается в виде:

• Капсул для приёма внутрь: наиболее распространённая форма. Дозировки: 8 мг, 10 мг, 16 мг, 20 мг, 40 мг. Капсулы содержат препарат в масляном растворе.
• Раствора для наружного применения: используется реже, в основном при лёгких формах акне или для местного лечения. В России зарегистрирован препарат «Ретасол» (0,025% раствор).
• Геля для наружного применения: в некоторых странах выпускается гель с изотретиноином, но в России эта форма не зарегистрирована.

Критика и ограничения

Несмотря на высокую эффективность, изотретиноин подвергается критике из-за серьёзных побочных эффектов и строгих ограничений. Основные претензии:

• Тератогенность: требует обязательного использования контрацепции, что создаёт неудобства для женщин детородного возраста.
• Психотропные эффекты: хотя связь с депрессией и суицидом не доказана, препарат требует осторожности у пациентов с психическими расстройствами.
• Гепатотоксичность: требует регулярного контроля печени.
• Высокая стоимость: оригинальные препараты и некоторые дженерики стоят дорого, что ограничивает доступность для пациентов.
• Рецидивы: у 10–20% пациентов после курса лечения возможно возвращение акне, особенно при недостаточной кумулятивной дозе.

Интересные факты

• Изотретиноин является единственным препаратом, который может привести к полному и длительному излечению от акне у большинства пациентов.
• В 2009 году FDA выпустило предупреждение о возможной связи изотретиноина с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), однако последующие исследования не подтвердили однозначной связи.
• В некоторых странах (например, в США) для получения изотретиноина пациенты должны подписывать специальное информированное согласие и регистрироваться в программе iPledge (система контроля беременности).
• Изотретиноин также используется в ветеринарии для лечения акне у собак и кошек, но в меньших дозах.

Источники

• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XXII. — М., 2021.
• Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК) «Акне вульгарные». 2020.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Акнекутан» (РУ ЛП-001234, 2019).
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Роаккутан» (РУ П N011480/01, 2008).
• Peck G.L., et al. Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid. New England Journal of Medicine. 1979; 300(7): 329-333.
• Layton A.M., et al. Isotretinoin for acne vulgaris: a review of the evidence. British Journal of Dermatology. 2015; 172(1): 1-10.