Кадгерин¶

Кадгерин — это трансмембранный гликопротеин, относящийся к суперсемейству кальций-зависимых молекул клеточной адгезии. Кадгерины обеспечивают механическое соединение клеток друг с другом, участвуют в формировании тканей, поддержании их целостности и передаче межклеточных сигналов. Название происходит от латинского cadere (падать) — отсылка к способности этих белков терять функцию в отсутствие ионов кальция.

¶История открытия

Первые кадгерины были идентифицированы в начале 1980-х годов в лаборатории японского исследователя Масатоси Такэити (Университет Киото). В 1983 году группа Такэити выделила белок, ответственный за кальций-зависимую адгезию клеток эпителия, и назвала его E-кадгерином (эпителиальным). В 1987 году был описан N-кадгерин (нейральный), а в 1991 году — P-кадгерин (плацентарный). К началу 2000-х годов с помощью геномных проектов было идентифицировано более 100 членов этого семейства у позвоночных. В 2012 году за изучение механизмов клеточной адгезии, включая роль кадгеринов, Нобелевская премия по физиологии или медицине была присуждена Джеймсу Ротману, Рэнди Шекману и Томасу Зюдхофу (хотя их работа была посвящена в первую очередь везикулярному транспорту, кадгерины упоминались как ключевые компоненты).

¶Структура и классификация

¶Молекулярное строение

Кадгерины представляют собой трансмембранные белки, состоящие из трёх основных доменов:

• Внеклеточный домен — содержит от 5 до 34 повторяющихся модулей (EC-доменов, от extracellular cadherin), каждый из которых связывает ионы кальция. Кальций стабилизирует конформацию домена, необходимую для гомофильного взаимодействия (связывания с идентичными молекулами на соседней клетке).
• Трансмембранный домен — единственный α-спиральный участок, пронизывающий липидный бислой.
• Цитоплазматический домен — взаимодействует с катенинами (α-, β-, γ-катенинами и p120-катенином), которые связывают кадгерин с актиновым цитоскелетом. Это соединение необходимо для передачи механических сил и сигналов внутрь клетки.

¶Классификация

По структуре и функциям кадгерины делят на несколько подсемейств:

¶Механизм действия

Кадгерины осуществляют гомофильную адгезию: молекулы одного типа на поверхности одной клетки связываются с такими же молекулами на соседней клетке. Связывание происходит между N-концевыми EC1-доменами, причём для этого необходимо присутствие ионов кальция (концентрация ~1 мМ). В отсутствие кальция кадгерины теряют жёсткость и не могут образовывать стабильные контакты.

Процесс адгезии включает несколько стадий:

1. Димеризация — две молекулы кадгерина на одной клетке образуют цис-димер.
2. Транс-взаимодействие — цис-димеры на противоположных клетках сближаются и формируют «застёжку-молнию» (англ. zipper).
3. Кластеризация — большое количество кадгеринов собирается в участках межклеточного контакта (адгезионные соединения).
4. Связывание с цитоскелетом — через катенины кадгерины соединяются с актиновыми филаментами, что обеспечивает механическую прочность.

¶Биологические функции

¶Формирование тканей

Кадгерины играют ключевую роль в эмбриональном развитии. Например, E-кадгерин необходим для образования эпителиальных слоёв, а N-кадгерин — для миграции нейронов и формирования синапсов. В процессе гаструляции и нейруляции кадгерины регулируют сортировку клеток: клетки с разными типами кадгеринов не смешиваются, что позволяет формировать границы между тканями.

¶Поддержание целостности барьеров

В эпителии кишечника, лёгких и кожи кадгерины входят в состав плотных контактов, предотвращая проникновение патогенов и токсинов. В эндотелии сосудов VE-кадгерин (васкулярно-эндотелиальный) регулирует проницаемость сосудистой стенки.

¶Сигнальная функция

Цитоплазматический хвост кадгеринов взаимодействует с сигнальными путями, такими как Wnt/β-катенин и PI3K/Akt. При потере адгезии β-катенин высвобождается из комплекса и перемещается в ядро, где активирует транскрипцию генов пролиферации.

¶Медицинское значение

¶Онкология

Потеря экспрессии E-кадгерина является одним из ключевых событий в развитии рака эпителиального происхождения (карцином). Это явление называется эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП): клетки теряют адгезию, приобретают подвижность и способность к метастазированию. Мутации в гене CDH1 (кодирует E-кадгерин) связаны с наследственным раком желудка диффузного типа (синдром ХДРЖ). В России в 2020-х годах были проведены исследования, показывающие, что снижение уровня E-кадгерина в биоптатах коррелирует с плохим прогнозом при раке молочной железы и колоректальном раке.

¶Генетические заболевания

Мутации в генах кадгеринов вызывают ряд наследственных патологий:

• CDH1 — наследственный рак желудка;
• CDH23 и PCDH15 — синдром Ашера (глухота и слепота);
• DSG2 (десмоглеин-2) — аритмогенная дисплазия правого желудочка;
• FAT4 — синдром Хеннекама (лимфедема и умственная отсталость).

¶Неврология

N-кадгерин участвует в формировании синапсов и пластичности нейронов. Нарушения его экспрессии связывают с шизофренией, аутизмом и болезнью Альцгеймера. В экспериментах на мышах показано, что нокаут N-кадгерина в гиппокампе приводит к дефициту пространственной памяти.

¶Методы исследования

Для изучения кадгеринов используют:

• Иммуногистохимию — окрашивание тканей антителами к конкретным кадгеринам (например, в диагностике рака).
• Вестерн-блоттинг — количественное определение уровня белка.
• Генетическое секвенирование — поиск мутаций в генах CDH1, CDH2 и др.
• Клеточные модели — культивирование клеток с нокаутом или сверхэкспрессией кадгеринов.
• Кристаллографию — рентгеноструктурный анализ внеклеточных доменов (например, структура EC1-домена E-кадгерина была расшифрована в 1995 году).

¶Интересные факты

• Кадгерины обнаружены не только у позвоночных, но и у беспозвоночных (например, у дрозофилы есть аналог — DE-кадгерин), а также у некоторых бактерий, где они участвуют в образовании биоплёнок.
• В 2020 году российские учёные из Института биоорганической химии РАН разработали пептидные ингибиторы кадгеринов, которые могут блокировать метастазирование в экспериментальных моделях.
• Существует гипотеза, что кадгерины играют роль в распознавании «свой-чужой» у многоклеточных организмов, предотвращая слияние разных видов тканей.

¶Источники

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. — Garland Science, 2014.
• Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator // Science. — 1991. — Vol. 251, № 5000. — P. 1451–1455.
• Halbleib J.M., Nelson W.J. Cadherins in development: cell adhesion, sorting, and tissue morphogenesis // Genes & Development. — 2006. — Vol. 20, № 23. — P. 3199–3214.
• van Roy F., Berx G. The cell-cell adhesion molecule E-cadherin // Cellular and Molecular Life Sciences. — 2008. — Vol. 65, № 23. — P. 3756–3788.
• Калинин А.А., Белоусов В.В. Кадгерины в онкогенезе // Молекулярная биология. — 2021. — Т. 55, № 4. — С. 567–580.