Катепсины¶

Катепсины — это обширное семейство протеолитических ферментов (протеаз), локализованных преимущественно в лизосомах клеток эукариот. Они участвуют в деградации внутриклеточных и внеклеточных белков, процессинге антигенов, регуляции апоптоза и гормональной активации. Катепсины обнаруживаются у животных, растений и микроорганизмов; у человека описано 15 представителей семейства, различающихся по структуре активного центра и механизму катализа.

¶Классификация

По механизму каталитического действия катепсины делятся на несколько групп:

• Цистеиновые протеазы (катепсины B, C, F, H, K, L, O, S, V, X, W): содержат в активном центре остаток цистеина. Наиболее многочисленная и изученная группа.
• Аспартатные протеазы (катепсины D и E): используют в катализе две молекулы аспарагиновой кислоты.
• Сериновые протеазы (катепсин G): относятся к семейству химотрипсина, активный центр включает серин.

Отдельно выделяют катепсин A — карбоксипептидазу, относящуюся к сериновым протеазам, но выполняющую в основном регуляторные функции вне лизосом.

¶Структура и биосинтез

Катепсины синтезируются на рибосомах в виде неактивных предшественников — зимогенов (прокатепсинов), содержащих N-концевой пропептид. Пропептид выполняет несколько функций: стабилизирует трёхмерную структуру, предотвращает преждевременную активацию и участвует в сортировке фермента в лизосомы через маннозо-6-фосфатный рецептор. В кислой среде лизосом (pH 4,5–5,0) пропептид отщепляется, и фермент приобретает каталитическую активность.

Большинство катепсинов являются глобулярными белками с молекулярной массой от 20 до 50 кДа. Многие из них стабильны только в кислой среде и необратимо денатурируют при нейтральном pH, что ограничивает их действие пределами лизосом.

¶Физиологические функции

Основная роль катепсинов — неспецифическая деградация белков, поступающих в клетку путём эндоцитоза или фагоцитоза, а также утилизация собственных повреждённых белков (аутофагия). Помимо этого, отдельные представители выполняют специализированные функции:

• Катепсин K — ключевой фермент остеокластов, разрушающий коллаген I типа в костной ткани. Его мутации вызывают пикнодизостоз — редкое наследственное заболевание скелета.
• Катепсины S и L — участвуют в процессинге антигенов в MHC II пути, обеспечивая презентацию пептидов иммунным клеткам.
• Катепсин D — участвует в активации програнулина, процессинге гормонов и запуске апоптоза при повреждении лизосом.
• Катепсин B — помимо лизосомальной деградации, участвует во внеклеточном ремоделировании матрикса и активации других протеаз.
• Катепсин G — содержится в азурофильных гранулах нейтрофилов, обладает антибактериальной активностью и расщепляет компоненты комплемента.

¶Роль в патологиях

Нарушение регуляции катепсинов связано с развитием ряда заболеваний:

• Онкология: повышение экспрессии катепсинов B, L, D коррелирует с инвазивностью и метастазированием опухолей. Ферменты разрушают внеклеточный матрикс, облегчая миграцию раковых клеток, и участвуют в ангиогенезе.
• Остеопороз: гиперактивность катепсина K приводит к избыточной резорбции костной ткани.
• Нейродегенеративные заболевания: катепсины B и D вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера, участвуя в процессинге амилоидного белка-предшественника.
• Сердечно-сосудистые заболевания: катепсины S и K способствуют дестабилизации атеросклеротических бляшек за счёт деградации эластина и коллагена.
• Аутоиммунные и воспалительные заболевания: дисбаланс катепсинов S и L влияет на презентацию антигенов и активность Т-лимфоцитов.

¶Ингибиторы и терапевтическое применение

В клетках активность катепсинов регулируется эндогенными ингибиторами — прежде всего семейством цистатинов, а также стефинами и кининогенами. Нарушение баланса «фермент–ингибитор» наблюдается при многих патологиях.

Катепсины рассматриваются как перспективные мишени для лекарственной терапии. Наиболее продвинутым примером является оданакатиб — селективный ингибитор катепсина K, разрабатывавшийся для лечения остеопороза. Хотя препарат показал эффективность в клинических испытаниях, он не был одобрен из-за повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений. Ингибиторы катепсинов B, S и L исследуются в качестве противоопухолевых и иммуномодулирующих средств.

¶Интересные факты

• Катепсины обнаружены во всех царствах живой природы: у растений они участвуют в созревании семян и ответе на стресс, у паразитических простейших (например, Plasmodium falciparum) — в деградации гемоглобина хозяина.
• Катепсин C (дипептидилпептидаза I) активирует сразу несколько сериновых протеаз иммунных клеток, включая эластазу и гранзимы.
• В отличие от большинства катепсинов, катепсин E локализуется не в лизосомах, а в эндоплазматическом ретикулуме и на клеточной мембране антигенпрезентирующих клеток.

¶Источники

• Turk V., Stoka V., Vasiljeva O. et al. Cysteine cathepsins: from structure, function and regulation to new frontiers // Biochimica et Biophysica Acta. — 2012.
• Reiser J., Adair B., Reinheckel T. Specialized roles for cysteine cathepsins in health and disease // Journal of Clinical Investigation. — 2010.
• Lecaille F., Kaleta J., Brömme D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design // Chemical Reviews. — 2002.