Кортизол: синтез, функции и роль в организме¶

Кортизол — это основной глюкокортикоидный (минералокортикоидный по эффекту в высоких концентрациях) гормон коры надпочечников человека, участвующий в регуляции углеводного, жирового и белкового обмена, адаптации организма к стрессу и поддержании артериального давления. В крови большая часть кортизола находится в связанном состоянии с транспортным белком транскортином (глобулином, связывающим кортизол), и лишь небольшая доля циркулирует в свободной форме, обладающей биологической активностью.

¶Где вырабатывается кортизол

Кортизол синтезируется в коре надпочечников — наружном слое парных желёз, расположенных над верхними полюсами почек. Конкретно продукция гормона осуществляется в сетчатой зоне (zona fasciculata) коры надпочечников, составляющей основную её массу. Клетки этой зоны — крупные, богатые липидами (отсюда название «пучковая зона»), содержат множество митохондрий и гладкого эндоплазматического ретикулума, где и происходит стероидогенез.

Надпочечники — парные эндокринные железы массой около 4–5 граммов каждая. Каждая железа состоит из двух анатомо-функциональных частей: мозгового вещества (продуцирует адреналин и норадреналин) и коры, разделённой на три зоны:

Следует уточнить, что в русскоязычной анатомической традиции названия зон могут трактоваться по-разному; наиболее распространённым является деление на клубочковую, пучковую и сетчатую зоны, при этом кортизол продуцируется именно пучковой зоной.

¶Биосинтез

Кортизол синтезируется из холестерина. Процесс включает ряд последовательных реакций гидроксилирования и изомеризации, катализируемых ферментами системы цитохрома P450:

1. Холестерин транспортируется в митохондрии клеток пучковой зоны под действием белка-переносчика StAR (стероидогенный острый регулируемый белок).
2. Под действием холестерин-десмолазы (CYP11A1) холестерин превращается в прегненолон.
3. Прегненолон последовательно гидроксилируется: 17α-гидроксилаза (CYP17A1) и 21-гидроксилаза (CYP21A2) превращают его в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол.
4. 11β-гидроксилаза (CYP11B1) завершает синтез, образуя кортизол.

Общий объём секреции кортизола у здорового взрослого человека составляет около 10–20 мг в сутки, при этом до 90% секретируемого гормона метаболизируется в печени до тетрагидрокортизола и других неактивных метаболитов, выводимых почками.

¶Регуляция секреции: гипоталамус-гипофиз-надпочечники

Выработка кортизола контролируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (ГГНО, HPA axis):

• Клетки паравентрикулярного ядра гипоталамуса секретируют кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ).
• КРГ стимулирует переднюю долю гипофиза к выработке адренокортикотропного гормона (АКТГ).
• АКТГ через кровь действует на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию кортизола.

Между компонентами оси действует механизм отрицательной обратной связи: повышение уровня кортизола подавляет секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе, что предотвращает избыточную продукцию гормона.

Секреция кортизола имеет выраженный суточный (циркадный) ритм: максимальные концентрации отмечаются в ранние утренние часы (примерно 6–8 часов утра), минимальные — около полуночи. Этот ритм формируется под влиянием супрахиазматического ядра гипоталамуса, функционирующего как внутренние биологические часы. Дополнительно на секрецию влияют стресс, физическая нагрузка, гипогликемия, лихорадка и ряд лекарственных средств.

¶Функции кортизола

Кортизол выполняет в организме множество функций:

• Обмен веществ. Повышает глюконеогенез в печени, снижает утилизацию глюкозы в тканях, что способствует поддержанию уровня сахара в крови при голодании и стрессе. Стимулирует распад белков в мышцах и жировой ткани, мобилизуя аминокислоты и жирные кислоты как энергетические субстраты.
• Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Кортизол снижает проницаемость капилляров, подавляет активность фосфолипазы A2 (уменьшая синтез простагландинов и лейкотриенов), тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, снижает пролиферацию лимфоцитов. На этом основано применение синтетических глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон) в клинической практике.
• Адаптация к стрессу. Повышает устойчивость сердечно-сосудистой системы, усиливает вазоконстрикторный эффект катехоламинов, повышает чувствительность сосудов к норадреналину.
• Рост и развитие. В физиологических концентрациях необходим для созревания лёгких у плода (стимулирует продукцию сурфактанта), влияет на рост костей (в избытке — тормозит его).
• Водно-солевой обмен. В высоких концентрациях обладает некоторым минералокортикоидным действием, способствуя задержке натрия и воды.

¶Клиническое значение

Нарушения секреции кортизола лежат в основе ряда заболеваний:

• Болезнь Иценко — Кушинга (аденома гипофиза, избыточно секретирующая АКТГ) и синдром Иценко — Кушинга (гиперкортицизм различного происхождения) проявляются ожирением по центральному типу, лунообразным лицом, стриями, остеопорозом, гипертензией.
• Болезнь Аддисона (первичная недостаточность коры надпочечников) сопровождается дефицитом кортизола, гипотензией, гиперпигментацией кожи, слабостью.
• Врождённая гиперплазия коры надпочечников — группа наследственных заболеваний, чаще связанных с дефицитом 21-гидроксилазы, при которой нарушается синтез кортизола, и усиливается продукция андрогенов.

Для оценки секреции кортизола в клинической практике используют определение уровня гормона в крови (утренний и суточный профиль), в слюне и суточной моче (свободный кортизол), а также функциональные пробы — с КРГ, низкой дозой дексаметазона и высокой дозой дексаметазона.

¶История

Открытие кортизола связано с работами учёных первой половины XX века. В 1936 году Уолтер Раффи назвал «кортизоном» вещество коры надпочечников, участвующее в адаптации к стрессу. В 1948 году химики Филип Хенч, Эдвард Кендалл и Тадеуш Райхштейн получили кристаллический кортизол (тогда называвшийся 17-гидроксикортикостероном) и изучили его фармакологические свойства. В 1950 году эти исследователи были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов». С 1950-х годов синтетические глюкокортикоиды стали применяться в клинической практике.

¶Источники

• Справочник по клинической лабораторной диагностике (раздел «Гормональные исследования»)
• Биохимия человека: учебные пособия (раздел «Стероидогенез»)
• Учебник «Эндокринология» (раздел «Кора надпочечников»)
• Материалы научных публикаций по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси