Кортикотропин-рилизинг-гормон

Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ, также кортиколиберин, кортикотропин-рилизинг-фактор, сокр. КРФ) — это пептидный гормон и нейромедиатор, вырабатываемый в гипоталамусе и других отделах головного мозга, а также в периферических тканях. Он является ключевым регулятором гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), которая контролирует реакцию организма на стресс, а также участвует в регуляции метаболизма, иммунного ответа и поведения. КРГ относится к семейству рилизинг-гормонов гипоталамуса, стимулирующих секрецию тропных гормонов гипофиза.

История открытия

Кортикотропин-рилизинг-гормон был открыт в 1981 году группой исследователей под руководством Уэли Вейла (Wylie Vale) и Жана Риве (Jean Rivier) в Институте биологических исследований Солка (США). Ранее, в 1955 году, Гильемин и Розенберг предположили существование гипоталамического фактора, стимулирующего выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Однако выделение и идентификация КРГ в чистом виде заняли более 25 лет из-за его низкой концентрации в тканях и сложности биохимического анализа. Вейл и его коллеги выделили КРГ из гипоталамуса овец, определили его аминокислотную последовательность (41 аминокислота) и синтезировали активный аналог. За это открытие Вейл был удостоен ряда научных наград, включая премию Ласкера в 1981 году.

Структура и синтез

КРГ представляет собой полипептид, состоящий из 41 аминокислотного остатка. Его молекулярная масса составляет около 4,7 кДа. У человека ген КРГ (CRH) расположен на длинном плече 8-й хромосомы (8q13). Первичная структура КРГ высококонсервативна у млекопитающих: у человека и овцы она идентична на 90%, у крысы — на 85%.

Основным местом синтеза КРГ являются паравентрикулярные ядра гипоталамуса. Однако он также продуцируется в других областях мозга (например, в коре, лимбической системе, стволе мозга) и в периферических тканях: в плаценте, яичниках, семенниках, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, коже и иммунных клетках. Синтез КРГ регулируется множеством факторов, включая стрессовые стимулы, циркадные ритмы, уровень глюкокортикоидов (по механизму отрицательной обратной связи) и нейротрансмиттеры (норадреналин, серотонин, ацетилхолин).

Рецепторы и механизм действия

КРГ действует через два типа рецепторов, связанных с G-белками: CRHR1 и CRHR2. Они экспрессируются в различных тканях и опосредуют разные эффекты гормона.

CRHR1

• Преимущественно экспрессируется в передней доле гипофиза, коре головного мозга, мозжечке, лимбической системе (миндалевидное тело, гиппокамп).
• Основная функция — стимуляция секреции АКТГ из кортикотрофов гипофиза.
• Активация CRHR1 запускает каскад внутриклеточных сигналов, включая аденилатциклазу/цАМФ и фосфолипазу C, что приводит к повышению уровня цАМФ и активации протеинкиназы A.

CRHR2

• Экспрессируется в периферических тканях (сердце, сосуды, желудочно-кишечный тракт, мышцы) и в некоторых областях мозга (вентромедиальный гипоталамус, латеральная перегородка).
• Участвует в регуляции сосудистого тонуса, аппетита, метаболизма глюкозы и липидов.
• Активация CRHR2 также связана с цАМФ-зависимыми путями, но может модулировать другие сигнальные каскады.

Кроме того, существует белок, связывающий КРГ (CRH-BP), который модулирует доступность свободного гормона и его биологическую активность.

Физиологические функции

Регуляция стресс-ответа

КРГ является центральным звеном реакции на стресс. При стрессе (физическом, психологическом, иммунологическом) гипоталамус выделяет КРГ в портальную систему гипофиза. КРГ стимулирует переднюю долю гипофиза к секреции АКТГ, который, в свою очередь, активирует кору надпочечников, стимулируя выброс глюкокортикоидов (кортизола у человека). Кортизол обеспечивает адаптацию организма к стрессу: мобилизует энергетические ресурсы (глюконеогенез, липолиз), подавляет воспаление, угнетает иммунный ответ.

Поведенческие эффекты

КРГ играет роль в регуляции поведения, связанного со страхом, тревогой и возбуждением. Он участвует в формировании условно-рефлекторных реакций, памяти на стрессовые события и в механизмах тревожности. Избыточная активность КРГ в лимбической системе ассоциирована с развитием тревожных расстройств и депрессии.

Периферические эффекты

• Плацента: КРГ, продуцируемый плацентой, участвует в регуляции срока беременности и созревания плода. Уровень плацентарного КРГ возрастает к концу беременности и стимулирует секрецию кортизола плода, что необходимо для созревания легких и других органов.
• Иммунная система: КРГ обладает противовоспалительными свойствами, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли) и стимулируя выработку противовоспалительных медиаторов.
• Желудочно-кишечный тракт: КРГ ингибирует моторику желудка и кишечника, что может быть частью стресс-индуцированных изменений пищеварения.

Клиническое значение

Заболевания, связанные с избытком КРГ

• Депрессия и тревожные расстройства: У пациентов с большой депрессией часто наблюдается гиперреактивность ГГН-оси, что проявляется повышенным уровнем кортизола и нарушением отрицательной обратной связи. Антагонисты CRHR1 исследуются как потенциальные антидепрессанты.
• Синдром Кушинга: Хотя чаще всего вызван опухолью гипофиза (болезнь Кушинга) или надпочечников, в редких случаях может быть следствием эктопической секреции КРГ (например, опухолями легких или поджелудочной железы).
• Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): При ПТСР отмечается дисрегуляция КРГ-системы, что приводит к измененной реакции на стресс.

Заболевания, связанные с дефицитом КРГ

• Вторичная надпочечниковая недостаточность: Недостаточность КРГ приводит к снижению секреции АКТГ и, как следствие, к гипокортизолизму. Это может быть вызвано опухолями гипоталамуса, лучевой терапией, травмами или генетическими мутациями (например, мутации гена CRH).
• Синдром хронической усталости: У некоторых пациентов наблюдается пониженная активность ГГН-оси, что может быть связано с дефицитом КРГ.

Терапевтические подходы

• Антагонисты CRHR1: Препараты, такие как пептидный антагонист астрессрин (CP-154,526), проходят клинические испытания для лечения депрессии, тревоги и синдрома раздраженного кишечника.
• Агонисты КРГ: Используются в диагностике функции гипофиза (тест с КРГ) для оценки секреции АКТГ. Синтетический аналог КРГ (кортиколиберин) применяется в дифференциальной диагностике синдрома Кушинга.

Интересные факты

• КРГ является одним из самых коротких рилизинг-гормонов гипоталамуса — его длина составляет всего 41 аминокислоту.
• У грызунов КРГ также участвует в регуляции материнского поведения: его инъекции в мозг стимулируют заботу о потомстве.
• В 2018 году было обнаружено, что КРГ может модулировать активность дофаминовых нейронов в вентральной области покрышки, что связывает стресс с механизмами вознаграждения и зависимостей.
• Плацентарный КРГ отличается от гипоталамического по структуре и не ингибируется отрицательной обратной связью кортизолом, что обеспечивает его прогрессивный рост во время беременности.

См. также

• Адренокортикотропный гормон
• Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
• Кортизол
• Стресс (биология)