Лимфома Беркитта: виды и лечение¶
Лимфома Беркитта — это высокоагрессивная злокачественная опухоль лимфатической системы, относящаяся к группе неходжкинских лимфом и происходящая из B-лимфоцитов. Характеризуется чрезвычайно быстрым ростом, высокой пролиферативной активностью клеток и склонностью к раннему распространению за пределы лимфатических узлов. Заболевание впервые описано британским хирургом Денисом Беркиттом в 1958 году у детей в Уганде, что дало название нозологии. В основе патогенеза лежит хромосомная транслокация, приводящая к гиперэкспрессии гена MYC — ключевого регулятора клеточного деления.
¶История изучения
В 1957 году Денис Беркитт, работая в Уганде, обратил внимание на необычно частые случаи опухолей челюсти у детей. В 1958 году он опубликовал описание клинической картины, а в 1961 году предположил инфекционную природу заболевания. В 1964 году Майкл Энтони Эпштейн, Ивонна Барр и Берт Ашонг выделили из клеток опухоли вирус, позже названный вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ). В 1970-х годах были описаны хромосомные перестройки, характерные для лимфомы, а в 1982 году идентифицирован ген MYC на хромосоме 8. Исследования советских и российских гематологов внесли вклад в изучение клинических особенностей и терапии заболевания.
¶Эпидемиология
Выделяют две основные эпидемиологические формы. Эндемическая (африканская) форма встречается в Экваториальной Африке, где заболеваемость достигает 5–10 случаев на 100 тысяч детей в год. Спорадическая форма регистрируется повсеместно, включая Россию, и составляет 1–2 % от всех лимфом у взрослых. Иммунодефицит-ассоциированная форма развивается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов и при врождённых иммунодефицитах. В России заболеваемость спорадической формой оценивается как редкая, чаще страдают дети и молодые взрослые.
¶Этиология и патогенез
Ключевым молекулярным событием является транслокация t(8;14)(q24;q32) или её варианты t(2;8) и t(8;22). В результате ген MYC, расположенный на хромосоме 8, попадает под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов, что ведёт к его постоянной активации. Белок MYC стимулирует неконтролируемое деление клеток и подавляет апоптоз. Роль вируса Эпштейна — Барр наиболее выражена при эндемической форме: его геном обнаруживается в опухолевых клетках более чем в 90 % случаев в Африке и лишь в 15–20 % случаев спорадической формы. Дополнительные мутации затрагивают гены TP53, ID3, TCF3 и другие.
¶Классификация
В современной классификации Всемирной организации здравоохранения выделяют три клинических варианта:
- Эндемическая лимфома Беркитта — преимущественно у детей в Африке, часто поражает челюсти и лицевые кости.
- Спорадическая лимфома Беркитта — встречается повсеместно, типична абдоминальная локализация с поражением кишечника, яичников, почек.
- Иммунодефицит-ассоциированная — связана с ВИЧ, трансплантацией, врождёнными иммунодефицитами, часто затрагивает лимфатические узлы и костный мозг.
Отдельно выделяют лимфому Беркитта-подобную с аберрантным фенотипом, требующую дифференциальной диагностики с диффузной крупноклеточной B-лимфомой.
¶Клиническая картина
Симптомы зависят от формы. При эндемической форме наблюдается быстрорастущая опухоль челюсти, деформация лица, подвижность зубов, боли. При спорадической форме преобладают признаки поражения брюшной полости: увеличение живота, боли, кишечная непроходимость, кровотечение. Возможно вовлечение костного мозга с развитием лейкемизации, центральной нервной системы с поражением мозговых оболочек. Общие симптомы включают лихорадку, снижение массы тела, ночные поты. Опухоль способна удваивать массу за 24 часа, что делает раннюю диагностику критически важной.
¶Диагностика
Диагноз устанавливается на основании биопсии опухолевой ткани. Гистологически опухоль представлена мономорфными средними клетками с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, множеством митозов и характерным «звёздным небом» — картиной, создаваемой макрофагами, поглощающими погибшие опухолевые клетки. Иммунофенотипирование выявляет экспрессию CD19, CD20, CD22, CD10, BCL6 и отсутствие BCL2. Цитогенетическое и молекулярное исследование подтверждает транслокацию с участием MYC. Дополнительно проводят визуализацию (компьютерную и магнитно-резонансную томографию, позитронно-эмиссионную томографию), исследование костного мозга и спинномозговой жидкости.
¶Лечение
Терапия проводится в специализированных гематологических центрах и требует интенсивной многокомпонентной химиотерапии. Применяются схемы, включающие циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, метотрексат, цитарабин, этопозид. Одной из распространённых схем является CODOX-M/IVAC, применяемая у взрослых, и протоколы группы BFM у детей. Обязательна профилактика поражения центральной нервной системы путём интратекального введения химиопрепаратов. При рефрактерном течении и рецидивах используются моноклональные антитела (ритуксимаб), высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а также CAR-T-терапия. Эффективность лечения зависит от стадии, возраста, иммунного статуса и своевременности начала терапии.
¶Прогноз
При своевременной интенсивной терапии у детей излечение достигается более чем в 80–90 % случаев. У взрослых прогноз несколько хуже, особенно при иммунодефицит-ассоциированной форме и поражении центральной нервной системы. Неблагоприятными факторами считаются поздняя стадия, высокий уровень лактатдегидрогеназы, вовлечение костного мозга и низкий социально-экономический статус, затрудняющий доступ к лечению. В России терапия проводится в федеральных и региональных онкогематологических отделениях.
¶Значение и исследования
Лимфома Беркитта стала одной из первых опухолей, для которых была доказана роль хромосомной транслокации в канцерогенезе, что заложило основы молекулярной онкологии. Она служит моделью для изучения связи вирусных инфекций и злокачественного роста. Исследования продолжаются в области таргетной терапии, направленной на MYC и связанные сигнальные пути, а также в разработке менее токсичных протоколов для пожилых пациентов и больных с сопутствующими заболеваниями.
Источники: Всемирная организация здравоохранения, классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей; Национальный институт онкологии США; публикации Д. Беркитта (1958), М. Эпштейна и И. Барр (1964); российские руководства по онкогематологии.