Метадон

Метадон — это синтетический опиоидный анальгетик, применяемый в медицине в качестве обезболивающего средства и в рамках заместительной терапии при лечении опиоидной зависимости. По химической структуре относится к производным дифенилпропиламина, а по фармакологическому действию является агонистом μ-опиоидных рецепторов. В Российской Федерации метадон и его производные включены в Список I наркотических средств, оборот которых полностью запрещён.

История

Метадон был впервые синтезирован в 1937 году в Германии химиками Максом Бокмюлем и Густавом Эрхартом на фармацевтическом заводе Hoechst AG. Первоначально вещество разрабатывалось как спазмолитик, однако в ходе исследований была выявлена его выраженная анальгетическая активность. В 1939 году, в период Второй мировой войны, метадон был запатентован под торговым названием «Долофин». В связи с дефицитом морфина, препарат начали использовать в немецких госпиталях для обезболивания раненых.

После войны метадон стал доступен в США, где в 1947 году был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как анальгетик. В 1960-х годах американские исследователи Винсент Доле и Мари Нисвандер впервые предложили использовать метадон для лечения героиновой зависимости, разработав протокол длительной поддерживающей терапии. С этого времени метадон стал одним из основных препаратов в программах заместительной терапии во многих странах мира.

В СССР метадон не применялся и не производился. После распада Советского Союза в Российской Федерации был принят Федеральный закон «О наркотических средствах и психотропных веществах» (1998 год), который полностью запретил оборот метадона, включая его использование в медицинских целях. Запрет сохраняется по настоящее время.

Химические и физические свойства

Метадон представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Хорошо растворим в воде, этаноле и хлороформе. Химическая формула — C₂₁H₂₇NO. Молекулярная масса — 309,45 г/моль. Температура плавления — 235 °C (для гидрохлорида). Существует в виде рацемической смеси двух энантиомеров: левометодон (R-изомер) обладает значительно большей анальгетической активностью, чем правометодон (S-изомер).

Фармакология

Механизм действия

Метадон является полным агонистом μ-опиоидных рецепторов, расположенных в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте и других тканях. Связываясь с этими рецепторами, он имитирует действие эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), что приводит к активации G-белков и ингибированию аденилатциклазы. Это вызывает снижение высвобождения нейромедиаторов, в первую очередь норадреналина и субстанции P, что обеспечивает анальгетический эффект. В отличие от морфина, метадон не вызывает значительного высвобождения гистамина.

Фармакокинетика

При пероральном приёме метадон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 80–95 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы (в основном с альфа-1-кислым гликопротеином) — 85–90 %. Период полувыведения метадона из плазмы варьируется от 15 до 60 часов, что значительно превышает аналогичный показатель у морфина (2–4 часа) и героина (0,5–1 час). Метаболизируется в печени преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP2B6 цитохрома P450 с образованием неактивных метаболитов. Выводится в основном почками, а также с калом. Длительный период полувыведения обусловливает риск кумуляции препарата при многократном приёме.

Фармакодинамика

Анальгетический эффект метадона развивается через 30–60 минут после приёма внутрь и длится 4–6 часов при однократном введении. При регулярном приёме в рамках поддерживающей терапии стабильная концентрация в крови достигается через 3–5 дней. Метадон подавляет симптомы опиоидного абстинентного синдрома (ломки) на 24–36 часов, что позволяет применять его для лечения зависимости.

Медицинское применение

Обезболивание

В странах, где метадон разрешён, он используется в качестве анальгетика при хронических болях, особенно у пациентов с онкологическими заболеваниями, а также при болях, устойчивых к другим опиоидам. Препарат применяется как перорально (в виде таблеток, раствора), так и парентерально (внутримышечно, внутривенно). Вследствие длительного периода полувыведения метадон требует осторожного титрования дозы для предотвращения передозировки.

Лечение опиоидной зависимости

Метадон является основным препаратом в программах заместительной терапии (МЗТ) для пациентов с героиновой и другими опиоидными зависимостями. Цель терапии — стабилизация состояния пациента, снижение употребления нелегальных опиоидов, уменьшение криминальной активности, профилактика ВИЧ-инфекции и гепатитов, а также снижение смертности от передозировок. Пациенты принимают метадон ежедневно под наблюдением медицинского персонала в специализированных клиниках. Доза подбирается индивидуально, обычно в диапазоне от 20 до 120 мг в сутки. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включает метадон в список основных лекарственных средств.

Побочные эффекты и риски

Основные побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты метадона включают:

• Запор (вследствие снижения перистальтики кишечника)
• Тошноту и рвоту
• Седацию (сонливость)
• Головокружение
• Сухость во рту
• Потливость
• Угнетение дыхания (особенно при передозировке)

Сердечно-сосудистые риски

Метадон может вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что повышает риск развития желудочковой тахиаритмии типа «пируэт» (torsades de pointes). Этот эффект дозозависим и чаще наблюдается при приёме высоких доз (более 100 мг/сут). Пациентам, принимающим метадон, рекомендуется регулярный контроль ЭКГ.

Передозировка

Передозировка метадона проявляется угнетением дыхания, сонливостью, миозом (сужением зрачков), брадикардией, гипотонией, в тяжёлых случаях — комой и смертью. Антидотом является налоксон, однако из-за длительного действия метадона может потребоваться повторное введение налоксона или его инфузия.

Синдром отмены

При резком прекращении приёма метадона развивается абстинентный синдром, который, хотя и менее интенсивен, чем при героине, но длится дольше (до нескольких недель). Симптомы включают тревогу, бессонницу, мышечные боли, диарею, тошноту, слезотечение, насморк, зевоту.

Правовой статус

Международный контроль

Метадон включён в Список I Единой конвенции ООН о наркотических средствах 1961 года. Это означает, что его оборот подлежит строгому контролю, но разрешён для медицинских и научных целей. Большинство стран мира (США, государства Европейского союза, Канада, Австралия, Великобритания) используют метадон в медицине, в том числе в программах заместительной терапии.

Запрет в Российской Федерации

В Российской Федерации метадон и его производные отнесены к Списку I наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых полностью запрещён. Любые действия, связанные с незаконным производством, сбытом, пересылкой, приобретением, хранением, перевозкой или изготовлением метадона, влекут уголовную ответственность по статье 228 и 228.1 Уголовного кодекса РФ. Максимальное наказание — лишение свободы на срок до 20 лет (при особо крупном размере). Заместительная терапия метадоном в России не применяется.

Критика и споры

Применение метадона, особенно в программах заместительной терапии, вызывает значительные споры. Сторонники МЗТ указывают на доказанную эффективность в снижении смертности, заболеваемости ВИЧ и гепатитами, а также в уменьшении уличной преступности. Противники, в том числе ряд российских и международных организаций, утверждают, что заместительная терапия является формой «замены одной зависимости на другую», не решает проблему наркомании коренным образом и может способствовать утечке препарата в нелегальный оборот. В Российской Федерации официальная позиция государственных органов, включая Министерство здравоохранения и Федеральную службу по контролю за оборотом наркотиков (до её упразднения), заключается в том, что заместительная терапия противоречит принципам лечения наркомании, основанным на полном отказе от психоактивных веществ. Всемирная организация здравоохранения и Управление ООН по наркотикам и преступности (УНП ООН) рекомендуют метадоновую терапию как один из эффективных методов лечения опиоидной зависимости.

Источники

• Федеральный закон от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» (с изменениями и дополнениями).
• Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 № 681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации».
• Всемирная организация здравоохранения. «Метадон» в списке основных лекарственных средств.
• Dole V.P., Nyswander M. (1965). «A medical treatment for diacetylmorphine (heroin) addiction. A clinical trial with methadone hydrochloride». Journal of the American Medical Association.
• Kreek M.J. (2000). «Methadone-related opioid agonist pharmacotherapy for heroin addiction. History, recent molecular and neurochemical research and future in mainstream medicine». Annals of the New York Academy of Sciences.
• Уголовный кодекс Российской Федерации (статьи 228, 228.1).