Моксифлоксацин — антибактериальный препарат¶
Моксифлоксацин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, точнее — подгруппы так называемых фторхинолонов IV поколения (респираторных фторхинолонов). Применяется в клинической практике в виде гидрохлорида для лечения инфекций дыхательных путей, кожи, мягких тканей, а также ряда урогенитальных и внутрибрюшных инфекций. Отличается повышенной активностью в отношении грамположительных возбудителей и атипичных микроорганизмов по сравнению с более ранними фторхинолонами.
¶История и разработка
Моксифлоксацин был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов в исследовательских лабораториях немецкой фармацевтической компании Bayer. Препарат стал результатом целенаправленного поиска соединений, которые сочетали бы высокую активность против пневмококка с сохранением преимуществ фторхинолонового механизма действия. В молекулу был введён метоксигрупповой заместитель в положении 8 хинолонового ядра, что снизило риск фотосенсибилизации и улучшило фармакокинетические свойства.
В 1999 году препарат был одобрен для медицинского применения в Германии, а затем — в других странах Европы и в США. В России моксифлоксацин зарегистрирован с начала 2000-х годов и выпускается под рядом торговых наименований, включая оригинальный препарат и многочисленные дженерики.
¶Химическая структура
Моксифлоксацин относится к производным хинолонкарбоновой кислоты. Его полное химическое название отражает наличие фторзамещённого хинолонового ядра, метоксигруппы в положении 8 и объёмного азотсодержащего бициклического заместителя в положении 7. Именно этот заместитель — октагидропирролопиридиновое кольцо — во многом определяет высокую активность против грамположительной флоры и низкую вероятность развития некоторых побочных эффектов.
Молекулярная масса гидрохлорида моксифлоксацина составляет около 438 г/моль. Вещество представляет собой кристаллический порошок от бледно-жёлтого до жёлтого цвета, малорастворимый в воде, но растворимый в водных растворах при определённых значениях pH.
¶Механизм действия
Как и другие фторхинолоны, моксифлоксацин подавляет активность ферментов топоизомеразы II типа — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, которые необходимы бактериальной клетке для репликации, транскрипции и репарации ДНК. Связываясь с этими ферментами, препарат блокирует процессы суперспирализации и раскручивания ДНК, что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и гибели микроорганизма.
Особенность моксифлоксацина состоит в том, что он примерно в равной степени ингибирует обе мишени. Это затрудняет формирование устойчивости: для возникновения резистентности требуются одновременные мутации в обоих генах-мишенях, что происходит относительно редко.
¶Спектр активности
Препарат действует бактерицидно. Его спектр охватывает:
- грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes;
- грамотрицательные: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter;
- атипичные возбудители: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila;
- внутриклеточные паразиты и некоторые анаэробы.
Слабее действует на Pseudomonas aeruginosa и ряд других неферментирующих грамотрицательных бактерий. К моксифлоксацину устойчивы метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) в значительной части случаев.
¶Применение
Основные показания к назначению:
| Группа заболеваний | Примеры |
|---|---|
| Инфекции дыхательных путей | Внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит |
| Инфекции кожи и мягких тканей | Абсцессы, флегмоны, инфицированные раны |
| Урогенитальные инфекции | Неосложнённые и осложнённые инфекции мочевыводящих путей |
| Внутрибрюшные инфекции | В составе комбинированной терапии |
| Туберкулёз | В схемах лечения лекарственно-устойчивых форм (резервный препарат) |
Формы выпуска включают таблетки, покрытые оболочкой, и раствор для инфузий. Существуют также глазные и ушные капли на основе моксифлоксацина, применяемые в офтальмологии и оториноларингологии.
¶Фармакокинетика
При приёме внутрь моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается; биодоступность превышает 85 % и практически не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–3 часа. Препарат хорошо проникает в ткани лёгких, бронхиальный секрет, кожу, мягкие ткани и мочевыводящие пути, создавая концентрации, превышающие минимальные подавляющие для большинства возбудителей.
Период полувыведения составляет около 12 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно через почки и кишечник, частично в виде метаболитов. При почечной недостаточности тяжёлой степени может потребоваться коррекция режима дозирования.
¶Побочные эффекты и ограничения
Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, диарея, головная боль, головокружение. Реже наблюдаются удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тендиниты и разрывы сухожилий, нарушения со стороны центральной нервной системы, фотосенсибилизация, изменения со стороны печени.
К противопоказаниям относятся повышенная чувствительность к фторхинолонам, беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст (до 18 лет, за исключением отдельных случаев), удлинение интервала QT, тяжёлые нарушения функции печени и почек. Моксифлоксацин не следует сочетать с антиаритмическими средствами, удлиняющими QT, и с препаратами, содержащими двух- и трёхвалентные катионы (антациды, препараты железа, кальция), поскольку они снижают всасывание.
В связи с риском серьёзных побочных эффектов регуляторные органы ряда стран, включая Россию, ограничили применение системных фторхинолонов при нетяжёлых инфекциях, где возможны альтернативные препараты.
¶Устойчивость микроорганизмов
Резистентность к моксифлоксацину развивается медленнее, чем к фторхинолонам ранних поколений, но в последние десятилетия отмечается рост устойчивости у ряда возбудителей, в частности у Streptococcus pneumoniae и Escherichia coli. Основные механизмы — мутации в генах gyrA и parC, а также активное выведение препарата из клетки (эффлюкс) и защита мишени белками семейства Qnr. Это определяет необходимость рационального назначения препарата только по показаниям и с учётом данных о локальной чувствительности.
¶Источники
- Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата моксифлоксацин.
- Руководства по антимикробной химиотерапии под редакцией российских и зарубежных авторов.
- Материалы Всемирной организации здравоохранения по рациональному использованию антибиотиков.
- Обзоры по фторхинолонам в рецензируемых медицинских журналах.