Нейротоксины: механизм действия на организм¶

Нейротоксины — это природные или синтетические вещества, которые избирательно нарушают функционирование нервной системы, поражая нейроны и нарушая передачу нервных импульсов. В зависимости от химической природы и механизма действия они могут вызывать паралич, судороги, потерю чувствительности или гибель нервных клеток. Нейротоксины встречаются в ядах животных, растений, бактерий, а также создаются искусственно для научных и военных целей.

¶Классификация по происхождению

По происхождению нейротоксины делятся на:

• Биологические — вырабатываются живыми организмами: змеями (кобры, крайты, морские змеи), пауками (каракурт), скорпионами, моллюсками (конусы), рыбами (фугу), бактериями (ботулинический токсин, столбнячный токсин), растениями (стрихнин, аконитин).
• Синтетические — созданные в лаборатории: зарин, зоман, табун, VX-газы, некоторые пестициды и промышленные соединения (метилртуть, свинец).

¶Механизмы действия

Нейротоксины воздействуют на нервную систему на разных уровнях: от синаптической передачи до аксонального транспорта. Основные механизмы включают:

¶Блокада ионных каналов

Ионные каналы обеспечивают генерацию и проведение потенциала действия. Многие токсины блокируют натриевые, калиевые или кальциевые каналы. Например, тетродотоксин (яд иглобрюхих рыб) связывается с натриевыми каналами с наружной стороны мембраны, полностью прекращая вход ионов натрия в клетку. Это приводит к невозможности деполяризации мембраны и блокировке проведения импульса. Аналогично действуют сакситоксин (вырабатывается динофлагеллятами) и конотоксины (яды конусов).

¶Нарушение синаптической передачи

Синапсы — места контакта между нейронами или нейроном и мышцей. Токсины могут воздействовать на все этапы синаптической передачи:

• Блокада высвобождения нейромедиатора. Ботулинический токсин (вырабатывается Clostridium botulinum) расщепляет белки SNARE-комплекса, необходимые для слияния синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате ацетилхолин не выделяется в синаптическую щель, и мышца не получает сигнала к сокращению — развивается вялый паралич. Столбнячный токсин действует аналогично, но на тормозные нейроны спинного мозга, что приводит к спастическим судорогам.
• Агонизм или антагонизм рецепторов. Никотин и мускарин имитируют действие ацетилхолина на никотиновых и мускариновых рецепторах, вызывая перевозбуждение. Атропин (алкалоид белладонны) блокирует мускариновые рецепторы, подавляя парасимпатическую систему. Кураре (яд растений) блокирует никотиновые рецепторы на двигательных мышцах, вызывая паралич.
• Ингибирование ферментов. Фосфорорганические соединения (зарин, зоман) необратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу — фермент, разрушающий ацетилхолин в синаптической щели. Накопление ацетилхолина вызывает непрерывную стимуляцию рецепторов, что приводит к судорогам, гиперсаливации, остановке дыхания.

¶Повреждение аксонального транспорта

Некоторые токсины нарушают транспорт веществ внутри аксона — длинного отростка нейрона. Например, акриламид и гексановые растворители вызывают дегенерацию аксонов, что проявляется периферической нейропатией. Токсины, связывающиеся с тубулином (колхицин), нарушают сборку микротрубочек и останавливают аксональный транспорт.

¶Эксайтотоксичность

Глутамат — основной возбуждающий нейромедиатор. Нейротоксины, повышающие его концентрацию или активирующие глутаматные рецепторы (NMDA-рецепторы), вызывают избыточный приток кальция в нейроны. Кальциевая перегрузка запускает каскад ферментативных реакций, ведущих к гибели клетки. Этот механизм наблюдается при отравлении домоевой кислотой (водорослевым токсином) и при ишемическом инсульте.

¶Клинические проявления

Симптомы отравления нейротоксинами зависят от механизма действия:

• Паралич — при блокаде натриевых каналов или нарушении высвобождения ацетилхолина (тетродотоксин, ботулотоксин).
• Судороги — при ингибировании ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические соединения) или блокаде тормозных нейронов (стрихнин, столбнячный токсин).
• Психомоторное возбуждение, галлюцинации — при действии на рецепторы нейромедиаторов (атропин, мускарин).
• Потеря чувствительности, парестезии — при поражении периферических нервов (акриламид, метилртуть).

¶Применение

Несмотря на опасность, нейротоксины имеют практическое значение:

• Медицина. Ботулинический токсин типа А (ботокс) применяется для лечения мышечных спазмов, косоглазия, гипергидроза и в косметологии для разглаживания морщин. Яды змей используются для производства сывороток. Конотоксины исследуются как анальгетики.
• Научные исследования. Нейротоксины служат инструментами для изучения функций ионных каналов, рецепторов и синаптической передачи.
• Военное дело. Фосфорорганические отравляющие вещества (зарин, VX) разрабатывались как химическое оружие массового поражения.

¶Источники

• Большая российская энциклопедия, статьи «Нейротоксины», «Ботулинический токсин», «Тетродотоксин».
• Дудель Й., Крюгер Ж. «Физиология человека» (том 1, раздел «Нейрофизиология»), 2007.
• Харкевич Д. А. «Фармакология», 12-е издание, 2017.
• Toxinology: Clinical Toxinology / eds. P. Gopalakrishnakone, 2016.