Нейротрофические факторы¶

Нейротрофические факторы — это группа белков, выполняющих функцию сигнальных молекул, которые регулируют выживание, развитие, дифференцировку и функциональную активность нейронов нервной системы. Они секретируются клетками-мишенями (например, мышечными или глиальными клетками) и воздействуют на нейроны через специфические рецепторы, запуская внутриклеточные каскады, предотвращающие апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) и стимулирующие рост аксонов и дендритов.

Термин «нейротрофический» (от др.-греч. νεῦρον — нерв и τροφή — питание) отражает историческое представление о том, что эти вещества обеспечивают «питание» нервной ткани. Однако современные исследования показывают, что их функции значительно шире: они участвуют в синаптической пластичности, процессах обучения и памяти, а также в регенерации нервной ткани после повреждений.

¶История открытия

Начало изучению нейротрофических факторов положила работа итальянского нейробиолога Риты Леви-Монтальчини и американского биохимика Стэнли Коэна в 1950-х годах. Они обнаружили фактор роста нервов (NGF) — вещество, выделяемое клетками саркомы мыши, которое вызывало бурный рост отростков у эмбриональных нервных клеток. За это открытие в 1986 году учёные были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине.

Вторым ключевым открытием стало выделение в 1982 году фактора роста мозга (BDNF) из мозга свиньи. Впоследствии была сформирована концепция семейства нейротрофинов, объединяющего структурно родственные белки.

¶Классификация и структура

Основные нейротрофические факторы делятся на несколько семейств:

• Семейство нейротрофинов: фактор роста нервов (NGF), фактор роста мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5). Это наиболее изученная группа, представители которой имеют высокую гомологию аминокислотных последовательностей.
• Семейство глиального нейротрофического фактора (GDNF): включает GDNF, нейртурин, артемин и персефин. Они структурно относятся к суперсемейству трансформирующего фактора роста β (TGF-β).
• Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) — относится к семейству цитокинов, но выполняет нейротрофические функции.
• Другие факторы: нейрегулины, фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и некоторые другие.

Молекулы нейротрофинов синтезируются в виде предшественников (пронейротрофинов), которые затем расщепляются протеазами до зрелых форм. Зрелые белки образуют гомодимеры — комплексы из двух одинаковых субъединиц.

¶Рецепторы и механизм действия

Нейротрофические факторы взаимодействуют с двумя типами рецепторов на мембране нейронов:

• Тропомиозин-рецепторные киназы (Trk) — тирозинкиназные рецепторы, обладающие высокой специфичностью. NGF связывается с TrkA, BDNF и NT-4/5 — с TrkB, NT-3 — преимущественно с TrkC. Связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора и фосфорилирование тирозиновых остатков, что активирует сигнальные пути PI3K/Akt (подавление апоптоза), Ras/MAPK (пролиферация и дифференцировка) и PLCγ (синаптическая пластичность).
• Рецептор p75NTR — представитель суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). Он может связывать все нейротрофины с низкой аффинностью. В зависимости от контекста p75NTR либо усиливает сигналы Trk-рецепторов, либо, при связывании пронейротрофинов, запускает апоптоз и дегенерацию нейронов.

¶Роль в развитии и функционировании нервной системы

В эмбриональном периоде нейротрофические факторы определяют судьбу нейронов: они регулируют пролиферацию нейральных стволовых клеток, миграцию нейробластов и формирование нейронных сетей. Классическая «нейротрофическая гипотеза» утверждает, что конкуренция за ограниченное количество фактора, выделяемого клеткой-мишенью, определяет выживание лишь части нейронов, установивших правильные синаптические связи.

У взрослого организма нейротрофины продолжают выполнять важные функции:

• поддержание синаптической передачи и долговременной потенциации (механизма, лежащего в основе памяти);
• регуляция нейрогенеза в гиппокампе и субвентрикулярной зоне;
• защита нейронов от токсического действия глутамата и окислительного стресса;
• модуляция болевой чувствительности (BDNF участвует в центральной сенситизации при хронической боли).

¶Клиническое значение и применение

Нарушение экспрессии нейротрофических факторов связывают с патогенезом ряда нейродегенеративных заболеваний. При болезни Альцгеймера наблюдается снижение уровня BDNF в гиппокампе, при болезни Паркинсона — дефицит GDNF в чёрной субстанции, при боковом амиотрофическом склерозе — нарушение ретроградного транспорта NGF.

Исследования по терапевтическому применению нейротрофинов ведутся с 1990-х годов. Прямое введение фактора роста нервов в мозг пациентов с болезнью Альцгеймера в рамках экспериментальных протоколов показало частичное замедление когнитивного снижения, однако метод ограничен трудностями доставки белка через гематоэнцефалический барьер и побочными эффектами (болевой синдром при действии NGF на периферические ноцицепторы).

Активно разрабатываются альтернативные подходы: генная терапия с использованием вирусных векторов для экспрессии нейротрофинов в определённых областях мозга, малые молекулы-агонисты рецепторов Trk, а также клеточная терапия. В Российской Федерации проводятся исследования по применению GDNF в моделях паркинсонизма на животных.

¶Интересные факты

• Фактор роста нервов (NGF) присутствует в яде некоторых змей в высоких концентрациях, что вызывает гипертрофию нервных окончаний у жертвы.
• Уровень BDNF в крови повышается при регулярных физических упражнениях, что связывают с улучшением когнитивных функций у людей, ведущих активный образ жизни.
• Пронейротрофины (незрелые формы) часто выполняют противоположную зрелому белку функцию — запускают апоптоз, что делает систему нейротрофинов двухкомпонентной с противоположными эффектами.

¶Источники

• Леви-Монтальчини Р. «Триумф нейротрофинов» // Нобелевская лекция, 1986.
• Barde Y. A., Edgar D., Thoenen H. «Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain» // EMBO Journal, 1982.
• Huang E. J., Reichardt L. F. «Neurotrophins: roles in neuronal development and function» // Annual Review of Neuroscience, 2001.
• Allen S. J., Dawbarn D. «Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors» // Clinical Science, 2006.
• Гомазков О. А. «Нейротрофические факторы мозга» // Успехи физиологических наук, 2002.