Опухолевые стволовые клетки

Опухолевые стволовые клетки (ОСК, англ. cancer stem cells, CSC) — это субпопуляция клеток внутри злокачественной опухоли, обладающая свойствами, сходными с нормальными стволовыми клетками: способностью к самообновлению, дифференцировке в различные типы раковых клеток и инициации опухолевого роста. В отличие от основной массы опухолевых клеток, ОСК часто обладают повышенной устойчивостью к химиотерапии и лучевой терапии, что делает их ключевой мишенью для разработки новых противоопухолевых препаратов и одной из главных причин рецидивов и метастазирования рака.

История открытия

Концепция существования стволовых клеток в опухолях была впервые сформулирована в 1960-х годах, но экспериментальное подтверждение получила лишь в конце XX века. В 1994 году канадские учёные Джон Дик и его коллеги впервые выделили из образцов острого миелоидного лейкоза человека небольшую фракцию клеток, способных при пересадке иммунодефицитным мышам воспроизводить лейкоз. Эти клетки были названы лейкозными стволовыми клетками. В 2003 году Майкл Кларк и его группа идентифицировали ОСК в солидных опухолях — раке молочной железы, используя поверхностные маркеры CD44⁺/CD24⁻. В последующие годы ОСК были обнаружены в опухолях головного мозга, толстой кишки, поджелудочной железы, лёгких, простаты, яичников, меланоме и других видах рака.

Биологические свойства

Самообновление и дифференцировка

ОСК способны к асимметричному делению: при делении одна дочерняя клетка остаётся стволовой (самообновление), а другая даёт начало более дифференцированным опухолевым клеткам, формирующим основную массу новообразования. Этот процесс регулируется сигнальными путями, характерными для нормальных стволовых клеток: Wnt, Notch, Hedgehog, а также факторами транскрипции Nanog, Oct4, Sox2.

Пластичность

ОСК обладают фенотипической пластичностью — способностью переходить между стволовым и дифференцированным состояниями под влиянием микроокружения (ниши). Это свойство затрудняет их полное уничтожение, так как даже дифференцированные клетки при определённых условиях могут вновь приобретать стволовые свойства.

Устойчивость к терапии

ОСК характеризуются:

• Высокой экспрессией АТФ-связывающих кассетных (ABC) транспортеров, которые активно выводят химиотерапевтические препараты из клетки.
• Повышенной активностью систем репарации ДНК.
• Низкой пролиферативной активностью (пребывание в фазе G0 клеточного цикла), что делает их нечувствительными к препаратам, действующим на делящиеся клетки.
• Устойчивостью к апоптозу за счёт повышенной экспрессии антиапоптотических белков (Bcl-2, Bcl-xL, survivin).

Маркеры и идентификация

Для идентификации и выделения ОСК используют комбинации поверхностных и внутриклеточных маркеров. Наиболее распространённые маркеры для различных типов рака:

Дополнительно используются функциональные методы: тест на образование сфероидов (сфер) в суспензионной культуре, тест на образование опухолей при трансплантации ограниченного числа клеток иммунодефицитным мышам, а также активность альдегиддегидрогеназы (ALDH).

Роль в канцерогенезе и метастазировании

Согласно теории ОСК, опухоль представляет собой иерархическую систему, в которой лишь небольшая субпопуляция клеток способна поддерживать рост и распространение новообразования. ОСК могут быть как исходными клетками-предшественницами, в которых произошли онкогенные мутации, так и возникать из более дифференцированных опухолевых клеток в результате эпителиально-мезенхимального перехода. ОСК играют ключевую роль в метастазировании: они обладают повышенной миграционной способностью, инвазивностью и могут выживать в кровотоке, формируя циркулирующие опухолевые клетки.

Клиническое значение

Резистентность к терапии

Наличие ОСК в опухоли коррелирует с плохим прогнозом, высоким риском рецидива и метастазирования. Стандартные схемы химиотерапии и лучевой терапии в первую очередь уничтожают быстро делящиеся дифференцированные клетки, но часто не затрагивают покоящиеся ОСК, что приводит к восстановлению опухоли после лечения.

Таргетная терапия

Разработка препаратов, направленных на ОСК, является одним из перспективных направлений современной онкологии. Потенциальные мишени включают:

• Сигнальные пути самообновления (Wnt, Notch, Hedgehog).
• Транспортёры лекарственной устойчивости (ABC-транспортеры).
• Факторы транскрипции стволовости (Nanog, Oct4, Sox2).
• Поверхностные маркеры (CD44, CD133, EpCAM).
• Микроокружение ниши ОСК.

Некоторые ингибиторы этих путей уже проходят клинические испытания. Например, ингибитор пути Hedgehog — висмодегиб — одобрен для лечения базальноклеточного рака кожи. Однако полное уничтожение ОСК остаётся сложной задачей из-за их пластичности и гетерогенности.

Критика и альтернативные модели

Несмотря на широкое признание, теория ОСК имеет критиков. Основные возражения:

• Неоднородность маркеров: один и тот же маркер может экспрессироваться на разных субпопуляциях клеток, а его наличие не всегда коррелирует с опухолеобразующей способностью.
• Пластичность и стохастичность: в некоторых опухолях, особенно при меланоме, значительная часть клеток может приобретать стволовые свойства, что ставит под сомнение строгую иерархию.
• Методологические ограничения: тесты на иммунодефицитных мышах могут не отражать реальную биологию опухоли в организме человека.

Альтернативная модель — стохастическая (клональная эволюция) — предполагает, что все клетки опухоли потенциально могут стать инициаторами роста при определённых условиях, а не только фиксированная субпопуляция. В настоящее время большинство исследователей признают, что обе модели не исключают друг друга и могут сосуществовать в разных типах рака и на разных стадиях.

Интересные факты

• ОСК могут быть обнаружены не только в первичной опухоли, но и в циркулирующей крови (циркулирующие стволовые клетки) и в костном мозге, что объясняет раннее метастазирование.
• Некоторые ОСК экспрессируют теломеразу, что обеспечивает им неограниченный репликативный потенциал.
• В 2019 году было показано, что ОСК могут передавать митохондрии другим опухолевым клеткам через нанотрубки, повышая их устойчивость к терапии.
• Исследования на мышах показали, что диета с низким содержанием глюкозы может снижать активность ОСК в некоторых моделях рака толстой кишки.

Источники

1. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001;414(6859):105–111.
2. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nature Medicine. 1997;3(7):730–737.
3. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(7):3983–3988.
4. Visvader J.E., Lindeman G.J. Cancer stem cells: current status and evolving complexities. Cell Stem Cell. 2012;10(6):717–728.
5. Kreso A., Dick J.E. Evolution of the cancer stem cell model. Cell Stem Cell. 2014;14(3):275–291.
6. Batlle E., Clevers H. Cancer stem cells revisited. Nature Medicine. 2017;23(10):1124–1134.
7. Plaks V., Kong N., Werb Z. The cancer stem cell niche: how essential is the niche in regulating stemness of tumor cells? Cell Stem Cell. 2015;16(3):225–238.
8. Pattabiraman D.R., Weinberg R.A. Tackling the cancer stem cells — what challenges do they pose? Nature Reviews Drug Discovery. 2014;13(7):497–512.