Пурины в медицине и биохимии¶
Пурины — это класс азотистых соединений, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), аденозинтрифосфата (АТФ) и ряда коферментов; в медицинском контексте термин чаще всего используется для обозначения пуриновых оснований — аденина и гуанина, а также продуктов их распада, уровень которых в крови и моче служит диагностическим маркером и фактором риска подагры, мочекаменной болезни и метаболического синдрома.
¶Химическая структура и природные источники
Пуриновое ядро представляет собой двойное кольцо, состоящее из шести- и пятиатомного циклов с четырьмя атомами азота. В природе наиболее распространены два пуриновых основания:
- Аденин — входит в состав АТФ, АДФ, циклического АМФ, никотинамидадениндинуклеотида (НАД), коэнзима А и других коферментов.
- Гуанин — входит в состав нуклеиновых кислот и гуаниновых нуклеотидов (ГТФ, цГМФ).
К синтезированным человеком пуринам относится также мочевая кислота — конечный продукт катаболизма пуринов у человека и высших приматов (у большинства других млекопитающих фермент уриказа превращает её в аллантоин).
Пурины поступают в организм с пищей и синтезируются эндогенно. Содержание пуринов в продуктах (мг на 100 г):
| Продукт | Пурины, мг/100 г |
|---|---|
| Субпродукты (печень, почки) | 150–400 |
| Анчоусы, сардины | 150–300 |
| Мясо, птица | 100–200 |
| Рыба (кроме жирных сортов) | 50–150 |
| Бобовые | 50–150 |
| Цветная капуста, грибы | 30–80 |
| Злаки, молочные продукты | 10–50 |
Примерно 2/3 пуринов в организме образуются эндогенно (главным образом при обновлении клеток и синтезе нуклеотидов), и лишь 1/3 поступает с пищей. Тем не менее при гиперурикемии диетическое ограничение пуринов может снижать уровень мочевой кислоты на 10–18 %.
¶Обмен пуринов в организме
Основной путь катаболизма пуринов у человека:
- Нуклеиновые кислоты распадаются до нуклеотидов.
- Нуклеотиды дезаминируются и дефосфорилируются до свободных оснований.
- Гуанин и гипоксантин превращаются в ксантин.
- Ксантин окисляется ферментом ксантиноксидазой до мочевой кислоты.
- Мочевая кислота выводится почками (около 70 %) и кишечником.
Ключевой фермент последнего этапа — ксантиноксидаза — является мишенью для лекарственных препаратов (аллопуринол, фебуксостат), применяемых при подагре и гиперурикемии.
¶Медицинское значение
¶Подагра
Подагра — наиболее известное заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена. При избыточном уровне мочевой кислоты (гиперурикемии) её соли — ураты — кристаллизуются в суставах, мягких тканях и почках, вызывая воспаление (подагрический артрит), тофусы и нефролитиаз. Заболевание чаще поражает мужчин старше 40 лет; средняя распространённость подагры в России оценивается в 0,3–1 % населения.
¶Мочекаменная болезнь
Около 15–20 % всех камней в почках состоят из уратов. Риск их образования повышается при низком pH мочи, что характерно для диет с высоким содержанием пуринов.
¶Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания
Эпидемиологические исследования связывают гиперурикемию с артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью, ожирением и повышенным риском сердечно-сосудистых событий, хотя причинно-следственная связь остаётся предметом дискуссий.
¶Дефицит ферментов пуринового обмена
Редкие генетические нарушения — дефицит аденозиндезаминазы (АДА) и пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) — приводят к тяжёлому комбинированному иммунодефициту вследствие накопления токсичных пуриновых метаболитов в лимфоцитах. Дефицит АДА является показанием для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и генной терапии.
¶Синдром Келли-Сегмюллера (рефрактерная подагра)
Дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ) вызывает тяжёлую нейродегенеративную форму подагры с задержкой развития, саморазрушающим поведением и гиперурикемией.
¶Диагностика и лечение
Основные лабораторные показатели пуринового обмена:
- Мочевая кислота в сыворотке крови — норма у мужчин 210–420 мкмоль/л, у женщин 150–350 мкмоль/л (референсы лабораторий различаются).
- Мочевая кислота в суточной моче — для дифференциации «почечных» и «внепочечных» причин гиперурикемии.
Основные группы препаратов:
| Группа | Механизм | Примеры |
|---|---|---|
| Ингибиторы ксантиноксидазы | Снижают синтез мочевой кислоты | Аллопуринол, фебуксостат |
| Урикозурические средства | Повышают выведение мочевой кислоты почками | Пробенецид, бензбромарон |
| Рекомбинантная уриказа | Превращает мочевую кислоту в аллантоин | Пеглотиказа |
Диетические рекомендации при гиперурикемии включают ограничение субпродуктов, жирных сортов мяса и рыбы, алкоголя (особенно пива), сладких напитков с фруктозой; рекомендуется обильное питьё и употребление молочных продуктов, овощей и цельнозерновых культур.
¶Пурины в онкологии
Препараты-аналоги пуринов (азатиоприн, 6-меркаптопурин, кладрибин) используются как цитостатики и иммуносупрессоры. Азатиоприн применяется при аутоиммунных заболеваниях и после трансплантации органов; 6-меркаптопурин — в схемах лечения острого лимфобластного лейкоза. Механизм действия связан с нарушением синтеза пуриновых нуклеотидов и встраиванием в ДНК.
¶История
Термин «пурин» ввёл немецкий химик Эмиль Фишер в 1884 году (от лат. purum — «чистый» и uricum — «мочевая»); синтез пуринового ядра Фишер выполнил в 1898 году, за что получил Нобелевскую премию по химии в 1902 году. Мочевая кислота была открыта Шеелом в 1776 году, а её связь с подагрой установил в 1848 году Альфред Баринг Гаррод.
¶Исторические источники
- Nelson D. L., Cox M. M. Lehninger Principles of Biochemistry.
- Справочник по лабораторной диагностике. Под ред. Каминской В. А.
- Клинические рекомендации РАР (Российской ассоциации ревматологов) по подагре.
- Фишер Э. Основы химии пуриновых оснований.