Азатиоприн: иммунодепрессант и антиметаболит¶

Азатиоприн — это синтетическое иммунодепрессивное и цитостатическое лекарственное средство из группы антиметаболитов, производное 6-меркаптопурина. Препарат применяется для подавления иммунитета при трансплантации органов и тканей, а также для лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Азатиоприн включён в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации и Всемирной организации здравоохранения.

¶История

Азатиоприн был синтезирован в 1957 году американскими учёными Джорджем Хитчингсом и Гертрудой Элайон в лабораториях компании Burroughs Wellcome (ныне часть GlaxoSmithKline). Работа велась в рамках программы по созданию более стабильных и менее токсичных аналогов 6-меркаптопурина, который был открыт ранее в 1951 году. Исследователи стремились получить пролекарство, которое медленнее метаболизируется и позволяет снизить пиковые концентрации активного вещества в крови.

В 1961 году британский хирург Рой Калн применил азатиоприн в сочетании с преднизолоном для подавления отторжения почечного трансплантата у собак, а затем и у человека. Эта комбинация стала стандартом иммуносупрессивной терапии в трансплантологии на протяжении более чем двух десятилетий, до появления циклоспорина в конце 1970-х годов. В 1988 году Хитчингс и Элайон были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине за разработку принципов создания лекарственных препаратов, включая азатиоприн.

¶Химическая структура и механизм действия

Азатиоприн (C9H7N7O2S) представляет собой имидазольное производное 6-меркаптопурина. Химическое название — 6-[(1-метил-4-нитроимидазол-5-ил)тио]пурин. Введение нитроимидазольной группы защищает тиольную группу меркаптопурина от быстрой инактивации ферментом ксантиноксидазой, что обеспечивает более равномерное поступление активного метаболита в клетки.

После приёма внутрь азатиоприн быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 60–80 %) и под действием глутатион-S-трансферазы расщепляется на 6-меркаптопурин и метилнитроимидазол. Далее 6-меркаптопурин подвергается дальнейшим превращениям под влиянием трёх конкурирующих ферментных систем: гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT), ксантиноксидазы и тиопуринметилтрансферазы (TPMT).

Активные метаболиты — тиоинозиновые нуклеотиды — накапливаются внутри клеток и ингибируют синтез пуриновых нуклеотидов de novo. Они также включаются в ДНК и РНК, вызывая нарушение репликации и транскрипции. Наиболее чувствительны к действию препарата быстро делящиеся клетки, в первую очередь Т- и В-лимфоциты, что объясняет избирательное подавление клеточного и гуморального иммунитета. Азатиоприн не влияет на фагоцитоз и миграцию макрофагов.

¶Фармакокинетика

Максимальная концентрация азатиоприна в плазме достигается через 1–2 часа после приёма. Период полувыведения самого соединения составляет около 3–5 часов, однако активные нуклеотидные метаболиты сохраняются в клетках в течение нескольких дней. Выведение осуществляется преимущественно почками в виде неактивных метаболитов (тиомочевой кислоты и других продуктов). При почечной недостаточности дозу препарата необходимо корректировать.

Активность фермента TPMT имеет выраженный генетический полиморфизм: примерно у 10–11 % населения наблюдается промежуточная, а у 0,3 % — полная недостаточность этого фермента. У пациентов с низкой активностью TPMT накопление токсических метаболитов 6-тиогуанина приводит к тяжёлой миелосупрессии, поэтому перед началом терапии рекомендуется определение генотипа или фенотипа TPMT.

¶Показания к применению

Азатиоприн используется в следующих клинических ситуациях:

• Профилактика отторжения трансплантатов почки, сердца, печени и других органов (обычно в комбинации с глюкокортикостероидами и/или ингибиторами кальциневрина);
• Ревматоидный артрит при неэффективности базисных противовоспалительных препаратов;
• Системная красная волчанка, особенно с поражением почек;
• Дерматомиозит и полимиозит;
• Пузырчатка обыкновенная;
• Язвенный колит и болезнь Крона (поддерживающая терапия);
• Аутоиммунный гепатит;
• Узелковый полиартериит;
• Тяжёлая форма миастении гравис;
• Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии;
• Атопический дерматит (в резистентных случаях).

В ревматологии и гастроэнтерологии азатиоприн рассматривается как стероидсберегающий препарат, позволяющий снизить дозу глюкокортикостероидов при длительном лечении.

¶Противопоказания

Азатиоприн противопоказан при гиперчувствительности к компонентам препарата, выраженных нарушениях функции печени и почек, активных инфекционных процессах, беременности (особенно в первом триместре) и в период грудного вскармливания. Препарат не рекомендуется применять при вакцинации живыми вакцинами. С осторожностью назначают пациентам с дефицитом TPMT, пожилым людям и больным с онкологическими заболеваниями в анамнезе.

¶Побочные эффекты

Наиболее частым и клинически значимым нежелательным явлением является угнетение костного мозга — лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Риск миелосупрессии наиболее высок в первые 6–8 недель терапии и требует регулярного контроля общего анализа крови.

Другие побочные эффекты включают:

• Тошноту, рвоту, диарею (часто уменьшаются при приёме препарата в вечернее время или разделении дозы);
• Гепатотоксичность (повышение уровня трансаминаз, холестатическую желтуху);
• Панкреатит;
• Аллергические реакции (лихорадка, сыпь, артралгии);
• Повышенный риск инфекционных осложнений;
• Длительное применение ассоциировано с увеличением риска развития лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи, особенно у пациентов после трансплантации.

¶Лекарственные взаимодействия

Азатиоприн усиливает миелосупрессивное действие аллопуринола, который ингибирует ксантиноксидазу и замедляет метаболизм 6-меркаптопурина. При одновременном назначении этих препаратов дозу азатиоприна обычно снижают на 75 %. Ингибиторы АПФ могут усиливать риск анемии, а ко-тримоксазол и другие фолат-антагонисты повышают вероятность гематологической токсичности. Инфликсимаб и другие биологические агенты при сочетании с азатиоприном увеличивают риск инфекций.

¶Особые указания

Во время лечения азатиоприном необходим регулярный мониторинг общего анализа крови (еженедельно в первые два месяца, затем ежемесячно) и биохимических показателей функции печени. При появлении признаков инфекции или необъяснимых кровотечений препарат следует временно отменить. Пациентам рекомендуется избегать прямого солнечного облучения и использовать солнцезащитные средства ввиду фотосенсибилизирующего действия.

В Российской Федерации азатиоприн отпускается по рецепту врача. Препарат выпускается в виде таблеток по 50 мг под торговыми наименованиями «Азатиоприн», «Имуран» и другими. Хранение осуществляется в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

¶Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств РФ — инструкция по медицинскому применению препарата «Азатиоприн».
2. Elion G. B. The purine path to chemotherapy // Science. — 1989. — Vol. 244, № 4900. — P. 41–47.
3. Котляров А. А., Захарова Е. В. Иммуносупрессивная терапия в клинической практике // Клиническая фармакология и терапия. — 2018. — № 27 (4). — С. 23–29.
4. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). — Выпуск XX. — М.: Видокс, 2019.