Регенерация печени¶

Регенерация печени — способность печени восстанавливать утраченный объём ткани и функции после хирургического удаления части органа или повреждения. Печень — единственный внутренний орган млекопитающих, способный к полноценному регенеративному росту: после резекции до 70–80 % паренхимы оставшаяся доля восстанавливает исходную массу в течение нескольких недель. Этот феномен лежит в основе донорства печёночной ткани (лобарной трансплантации) и объясняет, почему орган восстанавливается после токсических и инфекционных повреждений.

¶Механизм регенерации

Восстановление печени после резекции (постгеморрагической регенерации) реализуется преимущественно за счёт деления зрелых гепатоцитов, а не стволовых клеток. В норме гепатоциты находятся в покое (фаза G0 клеточного цикла), но после потери паренхимы они возвращаются в клеточный цикл и начинают пролиферировать. Первые митозы фиксируются через 10–12 часов после резекции, пик пролиферации приходится на 24–72 часа, а исходная масса органа восстанавливается у взрослого человека за 6–8 недель.

Запуск процесса обеспечивают сложные сигнальные каскады:

• Фактор роста гепатоцитов (HGF) — основной митоген для гепатоцитов, связывается с рецептором c-Met.
• Фактор транскрипции YAP/TAZ — активируется при снижении плотности клеток после резекции.
• Трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-α) и эпидермальный фактор роста (EGF) — усиливают пролиферацию.
• Интерлейкин-6 (IL-6) — провоспалительный медиатор, необходимый для выхода гепатоцитов из фазы G0.
• Инсулин и глюкагон — гормональное обеспечение регенеративного роста.

Одновременно работают механизмы остановки роста: TGF-β, активин А и другие ингибиторы завершают регенерацию, когда объём органа возвращается к исходному. Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом приводит к гиперплазии или, наоборот, к регенеративной недостаточности.

¶Регенерация при хронических повреждениях

При повторных или длительно действующих повреждениях (алкоголь, вирусный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени) регенерация приобретает иной характер. Гепатоциты, уставшие от хронического воспаления, утрачивают способность к делению, и на первый план выходят прогениторные клетки — так называемые «клетки предвестники» (oval cells у грызунов). Их активация сопровождается фиброзом: избыточное накопление внеклеточного матрикса постепенно замещает паренхиму, формируется цирроз. На этой стадии регенеративный потенциал печени резко снижается, а хроническое повреждение повышает риск гепатоцеллюлярной карциномы.

¶Факторы, влияющие на восстановление

Способность печени к регенерации сохраняется на протяжении всей жизни, но зависит от ряда условий:

¶Клиническое значение

Регенеративная способность печени определяет возможности хирургии органа. Резекция до 70–80 % паренхимы у здорового человека обычно заканчивается полным восстановлением объёма и функции. Это позволяет удалять крупные опухоли, выполнять гепатэктомию у донора для ортотопической трансплантации печени реципиенту (в том числе разделение донорской печени на две доли для двух реципиентов — split-трансплантация).

При циррозе регенерация резко ограничена, поэтому резекция печени у таких пациентов сопряжена с риском печёночной недостаточности. Для оценки остаточного объёма паренхимы перед операцией проводят объёмную компьютерную томографию с расчётом будущего остаточного объёма (future liver remnant, FLR). Если FLR недостаточен, выполняют портальную эмболизацию соответствующей доли, что стимулирует гипертрофию контралатеральной доли перед резекцией.

¶Ограничения регенерации

Печень восстанавливается после острого повреждения, но не способна к регенерации при диффузных необратимых процессах. Типичные ситуации, когда регенерация невозможна или недостаточна:

• Конечная стадия цирроза с тотальным фиброзом.
• Острая печёночная недостаточность с массивным некрозом (например, при отравлении бледной поганкой или передозировке парацетамолом) — орган не успевает восстановиться до развития необратимых осложнений.
• Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне цирроза — регенеративные механизмы используются опухолью для роста.

В этих случаях единственным методом лечения остаётся трансплантация печени.

¶Исследования и перспективы

Изучение регенерации печени активно ведётся в России и за рубежом. В Институте хирургии им. А. В. Вишневского и НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского разработаны методы стимуляции регенеративного роста печени, включая портальную эмболизацию и радиочастотную абляцию. Перспективными направлениями являются:

• Культивирование гепатоцитов и биоинженерные печёночные конструкции для трансплантации.
• Использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) для получения гепатоцитов.
• Фармакологическая стимуляция регенерации при острой печёночной недостаточности.
• Генная терапия, направленная на активацию HGF-сигналинга.

Исторической вехой стало открытие регенерации печени крысы в 1931 году учёными Г. Хиггинс и Р. Андерсоном, показавшими, что после двухдолевой резекции орган восстанавливается до исходного размера за 7–10 дней.

Источники:

• Гранов А. М., Тер-Ованесов М. Д. Хирургия печени и желчевыводящих путей.
• Малков И. С., Гришин И. Н. Регенерация печени: современные представления.
• Протасов А. Д., Дубова Е. А. Морфология регенерации печени.
• Higgins G. M., Anderson R. M. Experimental pathology of the liver (1931).
• Michalopoulos G. K. Liver regeneration (Journal of Cell Physiology, 2007).