Ретиноевая кислота¶

Ретиноевая кислота — это биологически активная форма витамина A (ретинола), относящаяся к группе ретиноидов. В организме человека она образуется в результате окисления ретинола и играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов, клеточной дифференцировки, пролиферации и апоптоза. Ретиноевая кислота (в частности, её изомеры — полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) и 13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин)) широко применяется в медицине и косметологии благодаря выраженному воздействию на кожу, слизистые оболочки и процессы регенерации тканей.

¶История открытия и изучения

В начале XX века учёные установили, что недостаток витамина A в рационе приводит к нарушению зрения, сухости кожи и снижению иммунитета. Однако лишь в 1946 году американский биохимик Джордж Уолд и его коллеги описали механизм превращения ретинола в ретиналь (альдегидную форму витамина A), участвующий в фоторецепции. В 1960-х годах было обнаружено, что ретиноевая кислота, в отличие от ретинола, не накапливается в печени и не участвует в зрительном цикле, но при этом стимулирует рост эпителия и заживление ран.

В 1971 году ретиноевая кислота была впервые синтезирована в лаборатории, а в 1982 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило третиноин (полностью транс-ретиноевую кислоту) для лечения акне. В 1990-х годах началось активное изучение её роли в онкологии, в частности, при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. В России ретиноевая кислота и её производные входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическая структура и метаболизм

Ретиноевая кислота (C₂₀H₂₈O₂) представляет собой карбоновую кислоту с молекулярной массой 300,44 г/моль. Она является производным ретинола, в котором концевая гидроксильная группа (-OH) окислена до карбоксильной группы (-COOH). Существует несколько изомеров, различающихся пространственным расположением двойных связей: полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) и 13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) — наиболее изученные и клинически значимые.

В организме ретиноевая кислота синтезируется из ретинола в два этапа. Сначала ретинол окисляется до ретиналя под действием ферментов алкогольдегидрогеназ (ADH) и ретинолдегидрогеназ (RDH). Затем ретиналь необратимо окисляется до ретиноевой кислоты ферментами альдегиддегидрогеназами (ALDH). Далее ретиноевая кислота связывается с белками-переносчиками (CRABP) и транспортируется в ядро клетки, где взаимодействует с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидными X-рецепторами (RXR). Эти рецепторы регулируют транскрипцию генов, контролирующих клеточный цикл, дифференцировку и апоптоз.

¶Биологические функции

¶Регуляция клеточного обновления

Ретиноевая кислота стимулирует деление базальных кератиноцитов и ускоряет их созревание, что приводит к утолщению эпидермиса и улучшению барьерной функции кожи. Одновременно она подавляет активность сальных желёз, уменьшая выработку кожного сала.

¶Антиоксидантное действие

Соединение нейтрализует свободные радикалы, защищая клетки от окислительного стресса, и ингибирует активность матриксных металлопротеиназ (MMP), разрушающих коллаген и эластин.

¶Иммуномодуляция

Ретиноевая кислота влияет на активность Т-лимфоцитов и макрофагов, участвуя в регуляции воспалительных реакций. При местном применении она снижает продукцию провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-альфа).

¶Противоопухолевый эффект

В высоких дозах ретиноевая кислота индуцирует дифференцировку злокачественных клеток, в частности, при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ). Она связывается с химерным белком PML-RARα, вызывая созревание промиелоцитов в нормальные гранулоциты.

¶Применение в медицине

¶Дерматология

Ретиноевая кислота является одним из основных средств для лечения акне (угревой болезни). Третиноин наносят местно в виде кремов и гелей (концентрация 0,025–0,1%) для уменьшения комедонов, воспалительных элементов и постакне. Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) применяется перорально при тяжёлых формах акне, устойчивых к другим методам терапии. Кроме того, ретиноевая кислота используется для лечения фотостарения, гиперпигментации, розацеа и псориаза.

¶Онкология

При остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) в комбинации с химиотерапией (например, с мышьяком) позволяет добиться ремиссии у 80–90% пациентов. Исследуется её применение при других злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы, рак шейки матки и нейробластому.

¶Офтальмология

Ретиноевая кислота входит в состав некоторых глазных капель для лечения синдрома сухого глаза и кератита, так как стимулирует регенерацию роговицы и конъюнктивы.

¶Другие области

В гинекологии ретиноевая кислота используется для лечения дисплазии шейки матки (в виде местных аппликаций). В стоматологии — для ускорения заживления послеоперационных ран и лечения гингивита.

¶Применение в косметологии

В косметических средствах ретиноевая кислота (третиноин) применяется для коррекции возрастных изменений кожи: уменьшения морщин, повышения упругости и выравнивания тона. Она стимулирует синтез коллагена I и III типов, улучшает микроциркуляцию и ускоряет обновление эпидермиса. Концентрация ретиноевой кислоты в косметических продуктах обычно составляет 0,01–0,05%. В России ретиноевая кислота входит в состав некоторых антивозрастных кремов и сывороток, однако её использование требует осторожности из-за риска раздражения и фотосенсибилизации.

¶Побочные эффекты и противопоказания

При местном применении ретиноевой кислоты возможны:

• покраснение, шелушение, зуд и жжение кожи (ретиноидный дерматит);
• фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к ультрафиолету);
• обострение акне в первые недели лечения (ретиноидный «кризис»).

При пероральном приёме изотретиноина (например, препараты «Роаккутан», «Акнекутан») наблюдаются:

• сухость кожи и слизистых оболочек (хейлит, конъюнктивит);
• повышение уровня триглицеридов и холестерина в крови;
• тератогенность (высокий риск врождённых уродств у плода) — категорически противопоказан при беременности и за 1–2 месяца до зачатия;
• редко — депрессия, головные боли, гепатотоксичность.

Противопоказания: беременность, лактация, тяжёлые заболевания печени и почек, гипервитаминоз A, одновременный приём тетрациклиновых антибиотиков (риск повышения внутричерепного давления).

¶Взаимодействие с другими веществами

Ретиноевая кислота усиливает действие ультрафиолетового излучения, поэтому на время лечения необходимо избегать инсоляции и использовать солнцезащитные средства. Совместное применение с другими ретиноидами (например, ретинолом) или кератолитиками (салициловая кислота, бензоилпероксид) повышает риск раздражения. Пероральные ретиноиды не следует сочетать с витамином A в высоких дозах из-за риска гипервитаминоза.

¶Интересные факты

• Ретиноевая кислота не накапливается в организме и не участвует в зрительном цикле, в отличие от ретинола и ретиналя.
• В 2000 году за открытие механизма действия ретиноевой кислоты на клеточном уровне была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине (Пьер Шамбон, Рональд Эванс, Элвуд Дженсен).
• В России ретиноевая кислота входит в список сильнодействующих и ядовитых веществ (Постановление Правительства РФ № 964 от 29.12.2007), что регулирует её оборот.
• При лечении акне изотретиноином в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки ремиссия достигается у 70–85% пациентов, но у 20–30% возможны рецидивы.

¶Источники

• Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ, 2010).
• Клинические рекомендации «Акне вульгарные» (Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2020).
• Goodman, L. S., & Gilman, A. (2011). The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). McGraw-Hill.
• Orfanos, C. E., & Zouboulis, C. C. (1998). Retinoids in Dermatology. CRC Press.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Третиноин» (Регистр лекарственных средств России, 2023).