Рецептор тирозинкиназы

Рецептор тирозинкиназы (РТК) — это трансмембранный белок, обладающий ферментативной активностью тирозинкиназы, который играет ключевую роль в передаче сигналов от внеклеточных лигандов (например, факторов роста, гормонов, цитокинов) внутрь клетки. РТК относятся к классу рецепторов, катализирующих фосфорилирование остатков тирозина в белках-мишенях, что инициирует каскады внутриклеточных сигнальных путей, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, метаболизм, миграцию и апоптоз клеток. Нарушения в работе рецепторов тирозинкиназ часто связаны с развитием онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, иммунных расстройств и других патологий.

Структура

Рецепторы тирозинкиназы имеют общую структурную организацию, состоящую из трёх основных доменов:

Внеклеточный лиганд-связывающий домен — расположен на поверхности клеточной мембраны и специфически распознаёт и связывает определённые сигнальные молекулы (лиганды). Этот домен может быть гликозилирован и содержать участки, богатые цистеином, или иммуноглобулиноподобные повторы.
Трансмембранный домен — гидрофобная альфа-спираль, пронизывающая липидный бислой мембраны и обеспечивающая фиксацию рецептора в клеточной оболочке.
Внутриклеточный каталитический домен — содержит тирозинкиназный активный центр, который фосфорилирует субстраты. Внутриклеточная часть также включает юкстамембранный регуляторный участок и С-концевой хвост, участвующие в модуляции активности.

Большинство РТК функционируют как мономеры, но после связывания лиганда они димеризуются (образуют гомо- или гетеродимеры), что приводит к активации киназного домена и аутофосфорилированию.

Механизм активации

Процесс активации рецептора тирозинкиназы включает несколько этапов:

Связывание лиганда — внеклеточный домен распознаёт и связывает сигнальную молекулу (например, эпидермальный фактор роста, инсулин, фактор роста нервов).
Димеризация — лиганд индуцирует сближение двух рецепторных молекул, образуя димер. В некоторых случаях димеризация может происходить без лиганда (например, при мутациях).
Аутофосфорилирование — внутриклеточные киназные домены в составе димера фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина, что повышает их каталитическую активность и создаёт сайты связывания для адапторных белков.
Рекрутирование сигнальных молекул — фосфотирозиновые участки служат стыковочными площадками для белков, содержащих SH2-домены (Src homology 2) или PTB-домены (phosphotyrosine-binding).
Запуск сигнальных каскадов — адапторные белки активируют нижестоящие пути, такие как MAPK/ERK, PI3K/Akt, JAK/STAT, PLCγ, что приводит к изменению экспрессии генов и клеточного ответа.

Классификация

Рецепторы тирозинкиназы делятся на несколько семейств на основе структуры внеклеточного домена и лигандной специфичности. Основные семейства у человека включают:

EGFR/ErbB (рецептор эпидермального фактора роста) — включает EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), HER4 (ErbB4). Участвуют в росте эпителиальных клеток.
Insulin receptor family (рецептор инсулина и IGF-1R) — регулируют метаболизм глюкозы и клеточный рост.
PDGFR family (рецептор тромбоцитарного фактора роста) — включают PDGFRα, PDGFRβ, KIT, CSF1R. Контролируют пролиферацию мезенхимальных клеток.
VEGFR family (рецептор фактора роста эндотелия сосудов) — VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3. Отвечают за ангиогенез.
FGFR family (рецептор фактора роста фибробластов) — FGFR1–4. Влияют на эмбриональное развитие и регенерацию тканей.
Trk family (рецептор тропомиозин-родственных киназ) — TrkA, TrkB, TrkC. Связывают нейротрофины и регулируют выживание нейронов.
Eph family (эфриновые рецепторы) — участвуют в клеточной миграции и формировании тканей.
RET (рецептор глиального нейротрофического фактора) — важен для развития нервной системы и почек.
Tie family (рецепторы ангиопоэтинов) — Tie1, Tie2. Регулируют созревание сосудов.

Физиологические функции

Рецепторы тирозинкиназы участвуют в фундаментальных клеточных процессах:

Пролиферация — активация путей MAPK/ERK стимулирует деление клеток.
Дифференцировка — сигналы от РТК определяют судьбу клеток (например, нейронов, мышечных волокон).
Метаболизм — инсулиновый рецептор регулирует поглощение глюкозы и липидный обмен.
Ангиогенез — VEGFR индуцируют рост новых кровеносных сосудов.
Миграция клеток — Eph-рецепторы и PDGFR направляют движение клеток при эмбриогенезе и заживлении ран.
Апоптоз — в отсутствие лиганда некоторые РТК могут запускать программируемую гибель клеток.

Роль в патологиях

Онкологические заболевания

Мутации, амплификации или конститутивная активация рецепторов тирозинкиназ являются одними из наиболее частых молекулярных нарушений в раковых клетках. Примеры:

EGFR — гиперэкспрессия или мутации (например, делеция в экзоне 19) встречаются при немелкоклеточном раке лёгкого, глиобластоме, колоректальном раке.
HER2 (ErbB2) — амплификация гена характерна для агрессивного подтипа рака молочной железы (HER2-положительный).
KIT — активирующие мутации наблюдаются при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST).
RET — слияния генов (например, RET/PTC) вызывают папиллярный рак щитовидной железы.
FGFR — амплификации и мутации связаны с раком мочевого пузыря, эндометрия и печени.

Сахарный диабет 2-го типа

Резистентность к инсулину, вызванная нарушением передачи сигнала от рецептора инсулина (IR), является центральным звеном патогенеза диабета 2-го типа. Дефекты аутофосфорилирования IR или снижение экспрессии рецептора приводят к неспособности клеток реагировать на инсулин.

Другие заболевания

Врождённые пороки развития — мутации в генах FGFR вызывают краниосиностоз (синдром Аперта, Крузона) и ахондроплазию.
Нейродегенеративные расстройства — нарушение сигнализации Trk-рецепторов связано с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.
Воспалительные заболевания — активация PDGFR участвует в фиброзе лёгких и атеросклерозе.

Ингибиторы рецепторов тирозинкиназ

Разработка ингибиторов тирозинкиназ (ТКИ) является одним из наиболее успешных направлений таргетной терапии. Эти низкомолекулярные соединения блокируют АТФ-связывающий карман киназного домена, подавляя фосфорилирование и сигнальный каскад. Примеры одобренных препаратов:

Иматиниб (Gleevec) — ингибитор BCR-ABL, KIT, PDGFR; используется при хроническом миелолейкозе и GIST.
Эрлотиниб и гефитиниб — ингибиторы EGFR; применяются при раке лёгкого.
Трастузумаб (Герцептин) — моноклональное антитело к HER2, блокирующее димеризацию рецептора.
Сунитиниб — мультикиназный ингибитор (VEGFR, PDGFR, KIT); показан при почечно-клеточном раке.
Ленватиниб — ингибитор VEGFR, FGFR, RET; используется при раке щитовидной железы и гепатоцеллюлярной карциноме.

Несмотря на эффективность, у многих пациентов развивается резистентность к ТКИ, часто связанная с вторичными мутациями в киназном домене или активацией альтернативных сигнальных путей.

Эволюционное значение

Рецепторы тирозинкиназы встречаются у всех многоклеточных животных, от губок до человека, и отсутствуют у бактерий, архей и растений. Это свидетельствует о том, что РТК возникли на ранних этапах эволюции многоклеточности, обеспечив механизмы межклеточной коммуникации, необходимые для координации роста и развития тканей. У некоторых беспозвоночных (например, у дрозофилы и нематоды) число генов РТК значительно меньше, чем у позвоночных, что отражает усложнение сигнальных сетей в ходе эволюции.

Исследования и перспективы

Современные исследования рецепторов тирозинкиназ сосредоточены на:

Криоэлектронной микроскопии — для определения трёхмерной структуры РТК в комплексе с лигандами и ингибиторами.
Разработке аллостерических ингибиторов — соединений, связывающихся вне активного центра, что может преодолеть резистентность.
Комбинированной терапии — сочетание ТКИ с иммунотерапией (например, ингибиторами контрольных точек) для усиления противоопухолевого эффекта.
Генетическом редактировании — коррекция мутаций в генах РТК с помощью CRISPR/Cas9.

В России исследования рецепторов тирозинкиназ проводятся в ведущих научных центрах, включая Институт молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН, НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова и Московский физико-технический институт. Разработка отечественных ингибиторов (например, препарата «Акситиниб» компании «Акрихин») направлена на импортозамещение в онкологии.

Источники

Lemmon, M. A., & Schlessinger, J. (2010). Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell, 141(7), 1117–1134.
Ullrich, A., & Schlessinger, J. (1990). Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell, 61(2), 203–212.
Blume-Jensen, P., & Hunter, T. (2001). Oncogenic kinase signalling. Nature, 411(6835), 355–365.
Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646–674.
Yarden, Y., & Sliwkowski, M. X. (2001). Untangling the ErbB signalling network. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2(2), 127–137.
Генетические и эпигенетические механизмы канцерогенеза (учебное пособие) / под ред. М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 2020.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →