Папиллярный рак

Папиллярный рак — это злокачественная эпителиальная опухоль, характеризующаяся образованием пальцевидных (сосочковых) выростов, или папиллярных структур. Данный гистологический тип является наиболее распространённой формой рака щитовидной железы, составляя около 80–85 % всех случаев злокачественных новообразований этого органа. В более редких случаях папиллярный рост может наблюдаться при раке яичников, мочевого пузыря, лёгких, поджелудочной железы и других локализаций, однако в клинической практике термин «папиллярный рак» чаще всего подразумевает именно папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ).

История

Первое описание папиллярного рака щитовидной железы как отдельной нозологической формы относят к началу XX века. В 1907 году немецкий патолог Теодор Кохер (Theodor Kocher) выделил эту опухоль среди других злокачественных новообразований щитовидной железы. Однако систематическое изучение началось после работ американского хирурга Уильяма Холстеда (William Halsted) в 1920-х годах. В 1940-х годах патологоанатомы Джеймс Эвинг (James Ewing) и Фрэнк Фут (Frank Foote) детально описали гистологические особенности папиллярного рака, включая наличие сосочковых структур и характерных ядерных изменений («пустые» ядра, напоминающие «глаза совы»). В 1950-х годах с развитием радионуклидной диагностики и хирургической техники началось активное внедрение тиреоидэктомии как основного метода лечения. К концу XX века папиллярный рак щитовидной железы стал наиболее изученным и прогностически благоприятным вариантом рака щитовидной железы.

Классификация

По локализации

• Папиллярный рак щитовидной железы — наиболее частый вариант.
• Папиллярный рак яичников — встречается редко, часто ассоциирован с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.
• Папиллярный рак мочевого пузыря — составляет около 10–15 % всех случаев рака мочевого пузыря, характеризуется низкой степенью злокачественности.
• Папиллярный рак лёгких — редкая форма, обычно развивается из бронхиального эпителия.
• Папиллярный рак поджелудочной железы — крайне редкая агрессивная опухоль.

По гистологическим вариантам (для ПРЩЖ)

• Классический вариант — преобладание сосочковых структур, клетки с «пустыми» ядрами.
• Фолликулярный вариант — смешанное строение, наличие фолликулярных структур, но с ядерными признаками папиллярного рака.
• Онкоцитарный вариант — клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой.
• Диффузно-склерозирующий вариант — агрессивное течение, характерно для молодых пациентов.
• Высококлеточный вариант — клетки вытянутой формы, высота более 3 раз превышает ширину, прогноз хуже.
• Колонноклеточный вариант — редкий, агрессивный, с плохим прогнозом.

По стадиям (TNM-классификация для ПРЩЖ)

• T1–T4 — размер и распространение первичной опухоли.
• N0–N1 — наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.
• M0–M1 — наличие отдалённых метастазов.

Этиология и факторы риска

Точная причина возникновения папиллярного рака щитовидной железы не установлена, однако выделяют несколько доказанных факторов риска:

• Ионизирующее излучение — основной фактор. Доказана связь с облучением в детском возрасте (например, после аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году, а также при лучевой терапии лимфомы Ходжкина или других опухолей головы и шеи).
• Генетическая предрасположенность — мутации в генах RET/PTC (перестройки), BRAF (особенно V600E), RAS, TP53. Семейные формы встречаются редко (менее 5 % случаев).
• Дефицит йода — не является прямым фактором, но может способствовать развитию фолликулярного варианта.
• Пол и возраст — женщины болеют в 3–4 раза чаще мужчин, пик заболеваемости приходится на 30–50 лет.
• Ожирение — некоторые исследования указывают на повышенный риск при индексе массы тела более 30.

Патогенез

Папиллярный рак возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (тиреоцитов). Под действием мутаций (чаще всего BRAF V600E или перестроек RET/PTC) происходит активация сигнального пути MAPK/ERK, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Характерной особенностью является формирование сосочковых структур, окружённых фиброваскулярной стромой. Клетки опухоли сохраняют способность захватывать йод (через натрий-йодный симпортер), что используется в диагностике и лечении. Метастазирование происходит преимущественно лимфогенным путём — в регионарные лимфатические узлы шеи (до 50–70 % случаев на момент диагностики). Гематогенные метастазы (в лёгкие, кости, головной мозг) встречаются реже (около 5–10 %).

Клиническая картина

На ранних стадиях папиллярный рак щитовидной железы часто протекает бессимптомно. Опухоль может быть обнаружена случайно при УЗИ щитовидной железы или пальпации. По мере роста возможны:

• Пальпируемое образование в области шеи (чаще безболезненное, плотное, подвижное).
• Увеличение шейных лимфатических узлов.
• Дисфагия (затруднение глотания) при сдавлении пищевода.
• Осиплость голоса при инвазии возвратного гортанного нерва.
• Одышка при сдавлении трахеи.
• Боль в области шеи (редко, обычно при агрессивных вариантах).

При папиллярном раке других локализаций симптомы соответствуют поражённому органу: кровь в моче (рак мочевого пузыря), кашель и кровохарканье (рак лёгких), увеличение живота (рак яичников).

Диагностика

Лабораторные методы

• Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) — для оценки функции щитовидной железы.
• Кальцитонин — для исключения медуллярного рака.
• Тиреоглобулин — используется как маркёр рецидива после лечения.

Инструментальные методы

• УЗИ щитовидной железы — выявление узлов, оценка их эхогенности, формы, наличия микрокальцинатов, неровных контуров (критерии злокачественности по шкале TI-RADS).
• Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) — основной метод верификации диагноза. Цитологическое исследование позволяет выявить характерные ядерные изменения (внутриядерные включения, бороздки, «пустые» ядра).
• Компьютерная томография (КТ) шеи и грудной клетки — для оценки распространённости опухоли и метастазов.
• Сцинтиграфия с технецием-99m или йодом-123 — для оценки функции узла (холодные узлы чаще злокачественны).
• ПЭТ/КТ с фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) — при подозрении на рецидив или метастазы.

Гистологическое исследование

Окончательный диагноз устанавливается после оперативного удаления опухоли. Характерные признаки: сосочковые структуры, фиброваскулярные стержни, ядерные изменения (внутриядерные цитоплазматические включения, ядерные бороздки, «пустые» ядра).

Лечение

Хирургическое лечение

• Тиреоидэктомия (полное удаление щитовидной железы) — стандарт для опухолей более 1 см или при наличии метастазов.
• Лобэктомия (удаление одной доли) — возможна при небольших (<1 см) опухолях без метастазов.
• Лимфаденэктомия — удаление поражённых лимфатических узлов шеи.

Радиойодтерапия

После тиреоидэктомии назначается приём радиоактивного йода-131 (I-131) для уничтожения остаточной ткани щитовидной железы и метастазов. Проводится в условиях гипотиреоза или после стимуляции рекомбинантным ТТГ.

Таргетная терапия

При метастатическом или рефрактерном течении применяются ингибиторы тирозинкиназ (сорафениб, ленватиниб, вандетаниб), подавляющие сигнальные пути, активированные мутациями BRAF и RET.

Лучевая терапия

Используется редко, в основном при неоперабельных опухолях или метастазах в кости.

Наблюдение

После лечения пациенты находятся под динамическим наблюдением: контроль уровня тиреоглобулина, УЗИ шеи, сцинтиграфия каждые 6–12 месяцев.

Прогноз

Папиллярный рак щитовидной железы имеет один из самых благоприятных прогнозов среди всех злокачественных опухолей. 10-летняя выживаемость составляет 90–95 % при ранних стадиях. Факторы неблагоприятного прогноза:

• Возраст старше 55 лет.
• Размер опухоли более 4 см.
• Наличие отдалённых метастазов.
• Агрессивные гистологические варианты (высококлеточный, колонноклеточный).
• Мутация BRAF V600E.

При папиллярном раке других локализаций прогноз варьирует: при раке мочевого пузыря — благоприятный, при раке поджелудочной железы — крайне неблагоприятный.

Профилактика

Специфической профилактики не существует. Рекомендуется:

• Избегать воздействия ионизирующего излучения, особенно в детском возрасте.
• Проводить скрининг (УЗИ щитовидной железы) у лиц с отягощённым семейным анамнезом или после облучения.
• Своевременно лечить узловые образования щитовидной железы.

Интересные факты

• Папиллярный рак щитовидной железы часто называют «раком молодых» — пик заболеваемости приходится на 30–50 лет, но встречается и у детей.
• После аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году заболеваемость папиллярным раком щитовидной железы среди детей и подростков в пострадавших регионах (Беларусь, Украина, Россия) выросла в десятки раз.
• Мутация BRAF V600E встречается примерно в 40–60 % случаев папиллярного рака щитовидной железы и ассоциирована с более агрессивным течением.
• Папиллярный рак щитовидной железы может метастазировать в лимфатические узлы даже при очень маленьких первичных опухолях (менее 1 см).

Источники

1. Клинические рекомендации «Рак щитовидной железы» (Минздрав РФ, 2020).
2. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs (4th edition, 2017).
3. Haugen B.R. et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid. — 2016. — Vol. 26, № 1. — P. 1–133.
4. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer // Nature Reviews Cancer. — 2013. — Vol. 13, № 3. — P. 184–199.
5. Chernobyl: 30 years later — thyroid cancer incidence in children and adolescents (UNSCEAR, 2016).