Рецептор фактора роста фибробластов

Рецептор фактора роста фибробластов (англ. fibroblast growth factor receptor, FGFR) — это семейство трансмембранных белков-рецепторов, относящихся к классу рецепторных тирозинкиназ. Они связывают факторы роста фибробластов (FGF) и передают сигналы внутрь клетки, регулируя процессы пролиферации, дифференцировки, миграции и выживания клеток. FGFR играют ключевую роль в эмбриональном развитии, ангиогенезе, заживлении ран и поддержании гомеостаза тканей. Мутации и аномальная активация этих рецепторов связаны с рядом онкологических заболеваний и наследственных синдромов.

Структура и типы

Общая архитектура

Все FGFR имеют сходное строение, характерное для рецепторных тирозинкиназ:

• Внеклеточный домен — состоит из трёх иммуноглобулиноподобных (Ig-подобных) доменов (D1–D3), которые участвуют в связывании лиганда (FGF) и гепарансульфата (кофактора). Между D1 и D2 расположен кислый бокс, регулирующий взаимодействие с гепарансульфатом.
• Трансмембранный домен — одиночный альфа-спиральный участок, закрепляющий рецептор в мембране.
• Цитоплазматический домен — содержит каталитический тирозинкиназный домен, разделённый на две части (N-концевая и C-концевая лопасти), а также регуляторные участки.

Семейство FGFR

У человека выделяют четыре основных гена, кодирующих FGFR:

• FGFR1 (ген на хромосоме 8p11.23) — наиболее распространённый тип, экспрессируется во многих тканях, включая кости, мозг и сосуды.
• FGFR2 (ген на хромосоме 10q26.13) — имеет две основные изоформы (FGFR2b и FGFR2c), образующиеся в результате альтернативного сплайсинга. Изоформа b экспрессируется в эпителии, c — в мезенхиме.
• FGFR3 (ген на хромосоме 4p16.3) — участвует в регуляции роста костей и хрящей, мутации вызывают ахондроплазию.
• FGFR4 (ген на хромосоме 5q35.1) — экспрессируется в печени, мышцах и жировой ткани, связан с метаболизмом желчных кислот.

Также существует пятый рецептор, FGFR5 (FGFRL1), который не имеет тирозинкиназного домена и, вероятно, функционирует как модулятор сигнализации.

Механизм активации и сигнализации

Связывание лиганда

Сигнальный путь FGFR запускается при связывании внеклеточного домена с фактором роста фибробластов (FGF). Для стабильного взаимодействия необходим кофактор — гепарансульфат (HS) или гепарин, который образует тройной комплекс FGF–HS–FGFR. Это приводит к димеризации рецепторов (сближению двух молекул FGFR).

Аутофосфорилирование

После димеризации цитоплазматические тирозинкиназные домены фосфорилируют друг друга по определённым остаткам тирозина. Ключевые точки фосфорилирования (например, Tyr653/654 в FGFR1) активируют каталитическую активность. Затем рецептор фосфорилирует другие тирозины, которые служат сайтами связывания для адаптерных белков.

Внутриклеточные каскады

Активированный FGFR запускает несколько сигнальных путей:

• RAS–MAPK — путь, регулирующий пролиферацию и дифференцировку. Адаптерный белок GRB2 связывается с фосфотирозином FGFR и активирует SOS, который запускает каскад RAF–MEK–ERK.
• PI3K–AKT — путь, контролирующий выживание клеток и метаболизм. Белок PI3K фосфорилирует PIP2 до PIP3, что активирует AKT.
• PLCγ–PKC — путь, участвующий в кальциевой сигнализации. Фосфолипаза Cγ расщепляет PIP2 на IP3 и DAG, что приводит к высвобождению кальция и активации протеинкиназы C.
• STAT — путь, связанный с регуляцией транскрипции генов, особенно в эмбриогенезе.

Биологические функции

Эмбриональное развитие

FGFR критически важны на ранних стадиях развития. Они регулируют:

• Формирование конечностей — сигналы FGF/FGFR определяют рост и паттернирование конечностей, включая образование пальцев.
• Нейруляцию — FGFR1 и FGFR2 участвуют в развитии нервной трубки и миграции нейральных гребней.
• Ангиогенез — FGF2, действуя через FGFR1, стимулирует рост кровеносных сосудов.
• Остеогенез — FGFR3 контролирует пролиферацию хондроцитов в зоне роста костей.

Взрослый организм

• Заживление ран — FGF7 (KGF) через FGFR2b активирует регенерацию эпителия.
• Метаболизм — FGFR4 регулирует синтез желчных кислот в печени.
• Гомеостаз тканей — поддержание стволовых клеток в костном мозге, коже и кишечнике.

Патологии, связанные с FGFR

Онкологические заболевания

Аномальная активация FGFR (через мутации, амплификации генов или транслокации) часто встречается при раке:

• Рак мочевого пузыря — мутации FGFR3 (например, S249C) обнаруживаются в 60–70% неинвазивных форм.
• Рак лёгкого — амплификация FGFR1 в 10–20% плоскоклеточных карцином.
• Рак молочной железы — амплификация FGFR1 и FGFR2.
• Глиобластома — транслокации FGFR1 и FGFR3 (например, FGFR3–TACC3).
• Гепатоцеллюлярная карцинома — гиперэкспрессия FGFR4.

Наследственные синдромы

Мутации в генах FGFR вызывают ряд скелетных и краниосиностозных синдромов:

• Ахондроплазия (FGFR3, мутация G380R) — наиболее частая форма карликовости.
• Синдром Аперта (FGFR2, мутации S252W/P253R) — краниосиностоз, синдактилия.
• Синдром Крузона (FGFR2, различные мутации) — краниосиностоз без аномалий конечностей.
• Синдром Пфайффера (FGFR1 и FGFR2) — широкие большие пальцы, краниосиностоз.
• Танатофорная дисплазия (FGFR3, летальные мутации) — тяжёлая форма скелетной дисплазии, несовместимая с жизнью.

Другие заболевания

• Воспалительные заболевания — FGFR участвуют в патогенезе фиброза лёгких и печени.
• Сахарный диабет 2 типа — полиморфизмы FGFR4 связаны с инсулинорезистентностью.

Терапевтические подходы

Ингибиторы FGFR

Разработано несколько классов низкомолекулярных ингибиторов, нацеленных на тирозинкиназный домен:

• Пан-ингибиторы (например, эрдафитиниб, инфигратиниб) — блокируют все FGFR, применяются при раке мочевого пузыря и холангиокарциноме.
• Селективные ингибиторы (например, пеннигатиниб, рогаратиниб) — более специфичны к FGFR1–3, используются при глиобластоме.
• Моноклональные антитела — связывают внеклеточный домен FGFR, блокируя связывание лиганда (например, бевацизумаб-подобные агенты, но в стадии клинических испытаний).

Резистентность и побочные эффекты

Основные проблемы терапии — развитие резистентности (через мутации в киназном домене) и побочные эффекты, включая гиперфосфатемию (из-за подавления FGF23-сигнализации в почках) и кожные токсичности.

Исследования и перспективы

В настоящее время активно изучается роль FGFR в иммунотерапии рака (комбинации с ингибиторами контрольных точек), а также в регенеративной медицине (стимуляция заживления с помощью агонистов FGFR). Ведутся клинические испытания новых ингибиторов, в том числе для лечения фиброзных заболеваний.

Источники

1. Ornitz D.M., Itoh N. (2015). The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology, 4(3), 215–266.
2. Turner N., Grose R. (2010). Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nature Reviews Cancer, 10(2), 116–129.
3. Katoh M. (2016). FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis. International Journal of Molecular Medicine, 38(1), 3–15.
4. Beenken A., Mohammadi M. (2009). The FGF family: biology, pathophysiology and therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 8(3), 235–253.
5. Goetz R., Mohammadi M. (2013). Exploring mechanisms of FGF signalling through the lens of structural biology. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(3), 166–180.
6. Helsten T., et al. (2016). The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clinical Cancer Research, 22(1), 259–267.
7. Wilkie A.O.M. (2005). Bad bones, absent smell, selfish testes: the pleiotropic consequences of human FGF receptor mutations. Cytokine & Growth Factor Reviews, 16(2), 187–203.