Серотонинергические нейроны

Серотонинергические нейроны — это тип нервных клеток (нейронов), основным нейромедиатором которых является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Они составляют ключевой компонент серотонинергической системы мозга, участвующей в регуляции широкого спектра физиологических и поведенческих процессов: от настроения, сна и аппетита до когнитивных функций, болевой чувствительности и терморегуляции. В центральной нервной системе позвоночных тела серотонинергических нейронов расположены преимущественно в стволе головного мозга, образуя скопления — ядра шва (raphe nuclei), а их аксоны проецируются практически во все отделы мозга и спинного мозга.

История открытия и изучения

Первые упоминания о веществе, вызывающем сокращение гладкой мускулатуры и повышение тонуса сосудов, относятся к середине XIX века, однако выделено оно было только в 1948 году. Группа исследователей из Кливлендской клиники (США) под руководством Мориса Раппорта выделила из сыворотки крови вещество, названное серотонином (от лат. serum — сыворотка и греч. tonos — напряжение). В 1951 году была определена его химическая структура — 5-гидрокситриптамин.

В 1950-х годах было установлено, что серотонин присутствует не только в крови (в тромбоцитах и клетках кишечника), но и в мозге. В 1953 году шведский нейрофармаколог Арвид Карлссон и его коллеги показали, что содержание серотонина в мозге снижается под действием резерпина — вещества, вызывающего депрессивноподобные состояния у животных. Это открытие связало серотонин с регуляцией настроения. В 1960-х годах с помощью гистохимических методов (метод Фалька — Хилларпа) были визуализированы тела серотонинергических нейронов и их аксоны в стволе мозга. В 1970-х годах была открыта система рецепторов серотонина, а в 1980-х — клонированы их гены. Дальнейшие исследования, включая методы оптогенетики и генной инженерии, позволили детально изучить роль отдельных субпопуляций серотонинергических нейронов в конкретных поведенческих актах.

Анатомия и локализация

Ядра шва

Основные скопления тел серотонинергических нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих находятся в ядрах шва — группах нейронов, расположенных по средней линии (в шве) ствола мозга. Согласно классической классификации, предложенной А. Дальстрёмом и К. Фуксом в 1964 году, эти ядра обозначаются буквой B (от лат. bulbus — продолговатый мозг) и цифрами от B1 до B9. Ключевыми из них являются:

• Дорсальное ядро шва (B6, B7) — самое крупное скопление серотонинергических нейронов. Расположено в среднем мозге. Его нейроны проецируются в базальные ганглии, кору больших полушарий, гиппокамп, миндалевидное тело и другие структуры переднего мозга.
• Медиальное (центральное) ядро шва (B8) — расположено в среднем и верхнем отделах моста. Проекции направлены преимущественно в гиппокамп, перегородку и кору.
• Ядра шва продолговатого мозга (B1–B5) — включают ядро шва бледное (B1), ядро шва тёмное (B2) и большое ядро шва (B3). Их нейроны проецируются в спинной мозг и ствол мозга, регулируя сенсорную и моторную функции.

Проекции

Аксоны серотонинергических нейронов образуют обширные сети, разделяемые на два основных типа проекций:

• Восходящие проекции — идут от дорсального и медиального ядер шва к переднему мозгу. Они иннервируют кору (все слои), лимбическую систему (гиппокамп, миндалину, прилежащее ядро), таламус и гипоталамус. Эти пути контролируют когнитивные процессы, эмоции, мотивацию и циркадные ритмы.
• Нисходящие проекции — берут начало от ядер шва продолговатого мозга и спускаются в спинной мозг, где модулируют передачу болевых сигналов (антиноцицепция), а также влияют на вегетативные функции (кровообращение, дыхание, терморегуляцию) и мотонейроны.

Биохимия и физиология

Синтез и метаболизм

Серотонин синтезируется в нейронах из незаменимой аминокислоты триптофана, поступающей с пищей. Процесс происходит в два этапа:

1. Гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) с помощью фермента триптофангидроксилазы (ТГФ). Это лимитирующая стадия синтеза.
2. Декарбоксилирование 5-ГТФ до серотонина (5-ГТ) с помощью фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза).

После синтеза серотонин упаковывается в везикулы (пузырьки) в пресинаптическом окончании с помощью везикулярного транспортера моноаминов (VMAT2). Высвобождение серотонина в синаптическую щель происходит при деполяризации мембраны и поступлении ионов кальция.

Действие серотонина в синапсе прекращается двумя основными механизмами:

• Обратный захват — основная инактивация. Серотонин возвращается в пресинаптический нейрон через специфичный транспортер обратного захвата серотонина (SERT). Этот белок является мишенью для антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
• Ферментативное расщепление — в митохондриях нейронов и глиальных клеток серотонин разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАО-А) с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), которая выводится с мочой.

Рецепторы серотонина

Серотонин действует через обширное семейство рецепторов, насчитывающее 7 основных типов (5-HT1 — 5-HT7), которые подразделяются на подтипы. Все они, за исключением рецептора 5-HT3 (ионотропного, лиганд-управляемого ионного канала), являются метаботропными (связанными с G-белками). Разные типы рецепторов локализованы на разных участках нейронов (пре- и постсинаптически) и активируют различные внутриклеточные сигнальные каскады. Например, рецепторы 5-HT1A часто являются ауторецепторами, тормозящими высвобождение серотонина, а рецепторы 5-HT2A — постсинаптическими, возбуждающими нейроны коры.

Функции и роль в поведении

Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции практически всех аспектов жизнедеятельности организма. Их функция не сводится к простому «улучшению настроения», а представляет собой сложную модуляторную систему.

Регуляция настроения и эмоций

Серотонин играет центральную роль в регуляции эмоционального состояния. Снижение активности серотонинергической системы связывают с развитием депрессии, тревожных расстройств и агрессивного поведения. Антидепрессанты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели (СИОЗС), являются препаратами первой линии при лечении этих состояний. Однако механизм их действия сложен и включает адаптацию рецепторов в течение нескольких недель.

Сон и циркадные ритмы

Серотонинергические нейроны дорсального ядра шва активны во время бодрствования и практически замолкают во время фазы быстрого сна (REM-фазы). Серотонин способствует поддержанию бодрствования и подавляет REM-сон. Он также участвует в синтезе мелатонина — гормона эпифиза, регулирующего суточные ритмы. Световая информация через сетчатку влияет на активность серотонинергических нейронов, синхронизируя внутренние часы организма.

Аппетит и пищевое поведение

Серотонин подавляет аппетит, особенно тягу к углеводам. Стимуляция серотонинергических рецепторов в гипоталамусе вызывает чувство насыщения. Препараты, повышающие уровень серотонина (например, лоркасерин), используются для лечения ожирения.

Болевая чувствительность (антиноцицепция)

Нисходящие проекции серотонинергических нейронов из ядер шва в спинной мозг модулируют передачу болевых сигналов. Серотонин может как усиливать, так и подавлять боль в зависимости от типа активируемых рецепторов. Этот механизм лежит в основе действия некоторых анальгетиков и методов стимуляции мозга.

Когнитивные функции

Серотонин влияет на обучение, память и внимание. Оптимальный уровень серотонина необходим для гибкости поведения, принятия решений и торможения импульсивных реакций. Нарушения серотонинергической передачи связывают с расстройствами аутистического спектра и обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР).

Клиническое значение

Нарушения функции серотонинергических нейронов лежат в основе или ассоциированы с широким кругом патологий:

• Депрессия и тревожные расстройства — классические показания для применения СИОЗС.
• ОКР — СИОЗС являются препаратами выбора.
• Мигрень — некоторые триптаны (агонисты рецепторов 5-HT1B/1D) эффективно купируют приступы.
• Синдром раздраженного кишечника — серотонин играет ключевую роль в регуляции моторики кишечника.
• Серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние, вызванное избытком серотонина (обычно при передозировке антидепрессантов или их сочетании с другими серотонинергическими препаратами). Проявляется ажитацией, гипертермией, мышечной ригидностью, тахикардией.

Интересные факты

• Около 90% всего серотонина в организме человека синтезируется не в мозге, а в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Этот «периферический» серотонин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но влияет на моторику кишечника, секрецию и местный иммунитет.
• Серотонин участвует в регуляции тонуса сосудов и агрегации тромбоцитов, что объясняет его первоначальное название — «сывороточный тонизирующий фактор».
• У беспозвоночных животных (например, у моллюсков) серотонин играет роль в обучении и формировании памяти, а также в регуляции локомоции.

Источники

1. Hornung J.P. The human raphe nuclei and the serotonergic system // Journal of Chemical Neuroanatomy. — 2003. — Vol. 26, No. 4. — P. 331–343.
2. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiological Reviews. — 1992. — Vol. 72, No. 1. — P. 165–229.
3. Berger M., Gray J.A., Roth B.L. The expanded biology of serotonin // Annual Review of Medicine. — 2009. — Vol. 60. — P. 355–366.
4. Lesch K.P., Waider J. Serotonin in the modulation of neural plasticity and networks: implications for depression // Nature Reviews Neuroscience. — 2012. — Vol. 13, No. 1. — P. 22–36.
5. Geyer M.A., Vollenweider F.X. Serotonin research: contributions to understanding psychoses // Trends in Pharmacological Sciences. — 2008. — Vol. 29, No. 9. — P. 445–453.