Синдром Горлина — Гольца¶

Синдром Горлина — Гольца (также известный как синдром невоидной базальноклеточной карциномы, NBCCS) — это редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся высокой предрасположенностью к развитию множественных базальноклеточных карцином кожи, одонтогенных кератокист челюстей и различных скелетных аномалий. Заболевание вызвано мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста PTCH1 (9-я хромосома) и SUFU (10-я хромосома), которые регулируют сигнальный путь Hedgehog, критически важный для эмбрионального развития и клеточной пролиферации.

¶История и эпидемиология

Впервые синдром был описан в 1960 году американскими врачами Робертом Горлином и Робертом Гольцем. Распространённость заболевания оценивается примерно как 1 случай на 30 000–60 000 человек. Соотношение полов примерно равное. Заболевание встречается во всех этнических группах, однако наиболее высокая частота зарегистрирована у лиц европеоидной расы, что связано с повышенной чувствительностью светлой кожи к ультрафиолетовому излучению.

¶Этиология и патогенез

Основной причиной развития синдрома являются мутации в гене PTCH1, который кодирует белок-рецептор Patched1. В норме этот белок подавляет сигнальный путь Hedgehog, ингибируя трансмембранный белок Smoothened. При мутации PTCH1 происходит потеря ингибирующей функции, что приводит к конститутивной активации сигнального каскада и неконтролируемой пролиферации клеток. Около 10–20 % случаев связаны с мутациями в гене SUFU, который действует ниже по каскаду. Примерно у 20–30 % пациентов мутации возникают de novo, то есть не наследуются от родителей.

¶Клинические проявления

¶Кожные проявления

Основным клиническим признаком являются множественные базальноклеточные карциномы, которые обычно появляются в возрасте 20–35 лет, но могут возникать и в детстве. Опухоли локализуются преимущественно на коже лица, шеи, груди и спины — участках, подверженных солнечному облучению. Количество новообразований варьирует от единичных до сотен. Также характерны ладонные и подошвенные точечные вдавления (питтинг), выявляемые у 70–80 % пациентов.

¶Челюстно-лицевые проявления

Одонтогенные кератокисты челюстей — вторая по частоте характеристика синдрома. Они диагностируются у 65–75 % пациентов, чаще в нижней челюсти. Кисты могут быть бессимптомными и обнаруживаться случайно при рентгенографии, либо проявляться отёком, болью и нарушением прорезывания зубов.

¶Скелетные аномалии

К типичным скелетным проявлениям относятся:

• бифидные рёбра (раздвоение рёбер);
• сращение рёбер;
• кифосколиоз;
• арахнодактилия;
• макроцефалия с выступающим лбом;
• кальцификация серповидного отростка твёрдой мозговой оболочки (выявляется на рентгенограммах черепа).

¶Другие проявления

У пациентов с синдромом Горлина — Гольца повышена частота медуллобластомы (особенно у детей в первые годы жизни), фибром яичников, кардиальных фибром и лимфом. Возможны также офтальмологические нарушения (катаракта, колобома), аномалии развития лица (расщелины губы и нёба) и репродуктивной системы.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических критериев, предложенных в 1993 году. Для подтверждения диагноза необходимо наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых. К большим критериям относятся: множественные базальноклеточные карциномы (более двух) или одна опухоль в возрасте до 20 лет; одонтогенная кератокиста челюсти; три и более ладонных или подошвенных вдавлений; кальцификация серповидного отростка; наличие синдрома у ближайших родственников первой степени родства. Малые критерии включают макроцефалию, врождённые пороки развития (расщелина губы/нёба, полидактилия), фибромы яичников, медуллобластому.

Подтверждающим методом является молекулярно-генетическое исследование — поиск мутаций в генах PTCH1 и SUFU. Вспомогательное значение имеют рентгенография челюстей (ортопантомограмма), МРТ головного мозга и ультразвуковое исследование органов малого таза.

¶Лечение и наблюдение

Этиотропной терапии не существует. Лечение направлено на контроль над кожными новообразованиями и профилактику их роста. Применяются хирургическое иссечение, криодеструкция, лазерная абляция. При множественных опухолях эффективны ингибиторы сигнального пути Hedgehog (висмодегиб), которые блокируют белок Smoothened. Одонтогенные кератокисты подлежат хирургическому удалению (цистэктомия), однако возможны рецидивы.

Пациенты нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении дерматолога, онколога, стоматолога-хирурга и генетика. Рекомендуется строгое ограничение инсоляции и использование фотозащитных средств. Детям с синдромом требуется регулярное неврологическое обследование для раннего выявления медуллобластомы.

¶Прогноз

Прогноз относительно жизни в целом благоприятный, однако качество жизни может существенно снижаться из-за множественных рецидивирующих опухолей кожи и необходимости частых хирургических вмешательств. Риск развития медуллобластомы у детей составляет около 1–2 %, что требует особого внимания в педиатрической практике.

¶Источники

• Gorlin R.J., Goltz R.W. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syndrome // New England Journal of Medicine, 1960.
• Bree A.F., Shah M.R. BCNS: A review of the clinical and genetic features // Journal of the American Academy of Dermatology, 2011.
• Lo Muzio L. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome) // Orphanet Journal of Rare Diseases, 2008.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Горлина — Гольца, Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2020.