Zolgensma

Zolgensma — это торговое наименование лекарственного препарата онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec), представляющего собой генную терапию для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Препарат разработан американской биотехнологической компанией AveXis, которая в 2018 году была приобретена корпорацией Novartis. Zolgensma является первым и единственным препаратом, предназначенным для однократного внутривенного введения, направленным на восстановление функции гена SMN1, мутации которого вызывают СМА.

История создания

Разработка Zolgensma началась в конце 1990-х — начале 2000-х годов в исследовательских лабораториях Университета Огайо и Национального института здоровья США (NIH). Ученые под руководством доктора Брайана Каспара (Brian Kaspar) и его коллег работали над созданием вирусного вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV9), способного доставлять функциональную копию гена SMN1 в мотонейроны спинного мозга.

В 2007 году была основана компания AveXis, которая занялась доклиническими и клиническими испытаниями. Первые успешные результаты на животных моделях были получены в 2009 году. В 2012 году начались клинические исследования фазы I (START), в которых участвовали 15 детей с СМА I типа — наиболее тяжелой формой заболевания. Результаты, опубликованные в 2017 году, показали значительное улучшение двигательных функций и выживаемости у пациентов, получавших терапию.

В 2018 году компания AveXis была приобретена Novartis за 8,7 миллиарда долларов. В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Zolgensma для лечения детей с СМА в возрасте до 2 лет. В 2020 году препарат был одобрен в Европейском союзе, Японии и ряде других стран. В России Zolgensma был зарегистрирован в 2021 году.

Механизм действия

Zolgensma представляет собой генную терапию, основанную на использовании рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9), в геном которого встроена функциональная копия человеческого гена SMN1. Вирусный вектор не способен к репликации и не вызывает заболевания.

После однократного внутривенного введения частицы AAV9 проникают через гематоэнцефалический барьер и доставляют ген SMN1 в ядра мотонейронов спинного мозга. Внутри клетки генетический материал высвобождается, и начинается синтез белка выживания мотонейронов (SMN). Этот белок необходим для нормального функционирования и выживания двигательных нейронов. У пациентов со СМА наблюдается дефицит SMN-белка из-за мутаций в гене SMN1, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии.

Показания к применению

Zolgensma показан для лечения спинальной мышечной атрофии, вызванной мутациями в гене SMN1, у детей в возрасте до 2 лет. Препарат эффективен при всех типах СМА (I, II, III), однако наибольшая эффективность наблюдается при раннем начале терапии — до появления клинических симптомов или на ранних стадиях заболевания.

В клинических исследованиях было показано, что у детей, получивших Zolgensma в возрасте до 6 месяцев, достигается нормальное развитие двигательных навыков, включая способность сидеть, ползать и ходить. У детей старшего возраста (до 2 лет) терапия замедляет прогрессирование заболевания и улучшает качество жизни.

Эффективность

Эффективность Zolgensma была подтверждена в нескольких клинических исследованиях, включая фазу I (START), фазу III (STR1VE) и долгосрочные наблюдения. Основные результаты:

• Выживаемость: в исследовании STR1VE у детей с СМА I типа, получавших Zolgensma, выживаемость без необходимости в искусственной вентиляции легких через 13,6 месяцев составила 91%, тогда как в естественном течении заболевания большинство детей не доживают до 2 лет.
• Двигательные функции: более 50% детей достигли способности сидеть без поддержки, что является невозможным при естественном течении СМА I типа.
• Долгосрочные результаты: наблюдения в течение 5 лет после введения показали сохранение достигнутых двигательных навыков у большинства пациентов.

Побочные эффекты и риски

Наиболее частыми побочными эффектами Zolgensma являются:

• Повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) — связано с иммунным ответом на вирусный вектор. Для предотвращения гепатотоксичности перед введением и в течение нескольких недель после терапии назначаются кортикостероиды.
• Тромбоцитопения — снижение уровня тромбоцитов, наблюдается в первые недели после введения.
• Тошнота, рвота, диарея — желудочно-кишечные расстройства.
• Лихорадка — реакция на введение вирусного вектора.

В редких случаях возможно развитие тяжелых осложнений, включая венозную тромбоэмболию, миокардит и почечную недостаточность. Требуется тщательное наблюдение за пациентом в течение нескольких месяцев после терапии.

Стоимость и доступность

Zolgensma является одним из самых дорогих лекарственных препаратов в мире. Стоимость однократного курса лечения в США составляет около 2,1 миллиона долларов. В Европе цена варьируется от 1,5 до 2 миллионов евро. В России препарат закупается за счет средств федерального бюджета в рамках программы «14 высокозатратных нозологий» и фонда «Круг добра», созданного в 2021 году по указу Президента РФ.

Высокая стоимость обусловлена сложностью производства, необходимостью использования дорогостоящих реагентов и строгими требованиями к качеству. Компания Novartis предлагает программы рассрочки и возмещения для стран с низким уровнем дохода.

Критика и ограничения

Несмотря на революционный характер терапии, Zolgensma имеет ряд ограничений:

• Ограниченный возраст: препарат одобрен только для детей до 2 лет. У взрослых пациентов с СМА эффективность не доказана из-за необратимых изменений в мотонейронах.
• Необходимость раннего начала: максимальная эффективность достигается при введении до появления симптомов. Позднее начало терапии не позволяет восстановить уже утраченные двигательные функции.
• Риск иммунного ответа: у пациентов с высоким титром антител к AAV9 (например, после перенесенной инфекции) введение препарата может быть неэффективным или вызвать тяжелые реакции.
• Долгосрочная безопасность: полные данные о долгосрочных эффектах (более 10 лет) пока отсутствуют, хотя имеющиеся наблюдения до 5 лет не выявили серьезных проблем.

В 2021 году FDA выявило нарушения в производственном процессе Zolgensma, включая подделку данных в доклинических исследованиях. Компания Novartis признала эти нарушения и выплатила штраф, однако одобрение препарата не было отозвано, так как клиническая эффективность была подтверждена независимыми исследованиями.

Перспективы

Zolgensma открыл новую эру в лечении генетических заболеваний, продемонстрировав возможность однократного излечения с помощью генной терапии. В настоящее время ведутся исследования по применению аналогичных подходов для лечения других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз и мышечная дистрофия Дюшенна. Также разрабатываются методы доставки генной терапии через спинномозговую жидкость для снижения дозы и риска побочных эффектов.

Источники

• Клинические исследования START и STR1VE (New England Journal of Medicine, 2017–2020)
• Официальный сайт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
• Публикации компании Novartis и AveXis
• Статьи в журналах Nature Reviews Neurology, The Lancet Neurology
• Материалы фонда «Круг добра» (Россия)
• Инструкция по медицинскому применению препарата Zolgensma (Российская Федерация)