Абатацепт: механизм действия и применение¶

Абатацепт — это лекарственный препарат из группы селективных иммунодепрессантов, представляющий собой рекомбинантный гибридный белок, который избирательно подавляет активацию Т-лимфоцитов. Препарат используется для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и ювенильного идиопатического артрита, преимущественно при недостаточной эффективности метотрексата или других базисных противовоспалительных средств.

¶История разработки

Разработка абатацепта связана с изучением механизмов костимуляции Т-клеток — процесса, при котором для полноценного иммунного ответа Т-лимфоциту требуется не только распознавание антигена, но и дополнительный сигнал от антигенпрезентирующей клетки. Ключевым костимуляторным путём является взаимодействие рецептора CD28 на Т-клетке с лигандами CD80/CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

В 1990-х годах исследователи создали молекулу CTLA-4-Ig (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4, соединённый с фрагментом иммуноглобулина G1), которая блокирует этот путь. Препарат, получивший название абатацепт, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2005 года для лечения ревматоидного артрита. В России абатацепт зарегистрирован и применяется с конца 2000-х годов.

¶Химическая структура и механизм действия

Абатацепт представляет собой димерный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена человеческого CTLA-4 (CD152), соединённого с шарнирной и Fc-областью человеческого иммуноглобулина G1. Молекулярная масса препарата составляет примерно 92 кДа. Препарат производится методом генной инженерии в клетках яичника китайского хомячка (CHO-клетки).

Механизм действия абатацепта основан на конкурентном связывании с лигандами CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Поскольку абатацепт имеет более высокое сродство к этим лигандам, чем нативный CD28, он блокирует передачу костимуляторного сигнала. Без второго сигнала Т-лимфоциты не активируются, что приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-гамма, фактора некроза опухоли-альфа) и уменьшению иммунного воспаления.

В отличие от ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), абатацепт действует на более раннем этапе иммунного каскада, предотвращая активацию Т-клеток, а не блокируя эффекторные цитокины.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения максимальная концентрация абатацепта в плазме достигается к концу инфузии. Период полувыведения препарата составляет около 13 дней при повторном введении. Равновесная концентрация достигается к 60-му дню терапии при применении в рекомендованном режиме. Метаболизм абатацепта осуществляется преимущественно путём деградации до пептидов и аминокислот. Выведение препарата не зависит от функции почек и печени.

¶Показания к применению

Абатацепт применяется в следующих клинических ситуациях:

• Ревматоидный артрит — умеренная или высокая активность заболевания у взрослых пациентов при недостаточном ответе на метотрексат или другие базисные противовоспалительные препараты.
• Псориатический артрит — активная форма заболевания при неэффективности предшествующей терапии.
• Ювенильный идиопатический артрит — полиартикулярный вариант у пациентов старше 6 лет при непереносимости или неэффективности метотрексата.

Препарат может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Не рекомендуется сочетание абатацепта с ингибиторами ФНО-α, анакинрой или другими биологическими препаратами из-за повышенного риска инфекционных осложнений.

¶Способ применения и дозирование

Абатацепт вводится внутривенно капельно или подкожно. При внутривенном введении доза рассчитывается по массе тела пациента: менее 60 кг — 500 мг, от 60 до 100 кг — 750 мг, более 100 кг — 1000 мг. Препарат вводится на 1-й, 14-й и 28-й день, далее каждые 4 недели. Продолжительность инфузии составляет 30 минут.

При подкожном введении используется фиксированная доза 125 мг один раз в неделю. Переход с внутривенной формы на подкожную возможен после первого внутривенного введения.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказаниями к применению абатацепта являются гиперчувствительность к компонентам препарата, выраженный иммунодефицит, активные инфекционные заболевания, сепсис. С осторожностью препарат назначают пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких, рецидивирующими инфекциями в анамнезе и при наличии факторов риска туберкулёза.

Наиболее частые побочные эффекты (частота более 5 %):

• головная боль;
• тошнота;
• диарея;
• инфекции верхних дыхательных путей;
• назофарингит;
• артериальная гипотензия во время инфузии.

Серьёзные нежелательные реакции включают тяжёлые инфекции, сепсис, обострение хронической обструктивной болезни лёгких, реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии анафилактических реакций введение препарата прекращают. Описаны случаи развития лимфом и солидных опухолей у пациентов, получавших абатацепт, однако причинно-следственная связь окончательно не установлена.

¶Эффективность в клинических исследованиях

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (AIM, ATTAIN, ASSURE) абатацепт продемонстрировал достоверное снижение активности ревматоидного артрита по критериям ACR20/50/70 и DAS28 по сравнению с плацебо. У части пациентов, не ответивших на ингибиторы ФНО-α, абатацепт обеспечивал клинический ответ, что делает его препаратом выбора при неэффективности анти-ФНО терапии.

В исследовании AMPLE (2013) сравнивалась эффективность подкожного абатацепта и адалимумаба на фоне метотрексата. Через 2 года терапии доля пациентов, достигших ремиссии, была сопоставима в обеих группах, однако в группе абатацепта отмечалась несколько меньшая частота серьёзных инфекционных осложнений.

¶Место в клинических рекомендациях

Клинические рекомендации по лечению ревматоидного артрита (в том числе рекомендации Ассоциации ревматологов России) рассматривают абатацепт как один из препаратов первой линии среди генно-инженерных биологических препаратов. Его преимуществом считается благоприятный профиль безопасности в отношении риска серьёзных инфекций по сравнению с некоторыми другими биологическими агентами, а также возможность применения у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями в анамнезе (при отсутствии альтернатив).

¶Беременность и лактация

Данных о безопасности применения абатацепта при беременности недостаточно. Исследования на животных не выявили прямого тератогенного эффекта, однако препарат проникает через плацентарный барьер. Применение абатацепта при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза превышает риск. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надёжную контрацепцию во время терапии и в течение 14 недель после последнего введения. На время грудного вскармливания препарат рекомендуется отменить.

¶Взаимодействие с другими препаратами

Абатацепт не следует назначать одновременно с другими биологическими иммунодепрессантами. При сочетании с метотрексатом, сульфасалазином или гидроксихлорохином не выявлено клинически значимых взаимодействий. Живые вакцины не должны вводиться во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его прекращения. Перед началом терапии необходимо провести скрининг на туберкулёз и вирусные гепатиты.

¶Особые категории пациентов

У пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется, однако отмечается несколько более высокая частота инфекционных осложнений. У пациентов с нарушением функции почек или печени коррекция дозы также не требуется. Применение у детей младше 6 лет не изучено.

¶Экономические аспекты

Абатацепт относится к дорогостоящим генно-инженерным биологическим препаратам. В Российской Федерации препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), что обеспечивает его доступность в рамках государственных программ льготного лекарственного обеспечения.