Абемациклиб: противоопухолевый препарат¶

Абемациклиб — это противоопухолевый лекарственный препарат, селективный ингибитор циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6), применяемый для лечения гормонопозитивного HER2-негативного распространённого рака молочной железы. Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и используется в комбинации с эндокринотерапией (ингибиторами ароматазы или фулвестрантом) у взрослых пациентов.

¶Механизм действия

Абемациклиб относится к классу низкомолекулярных ингибиторов циклин-зависимых киназ. Циклин-зависимые киназы 4 и 6 играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла: их активация в комплексе с циклином D приводит к фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), что способствует переходу клетки из фазы G1 в S-фазу. В клетках гормонопозитивного рака молочной железы сигнальные пути эстрогеновых рецепторов стимулируют экспрессию циклина D1, что ведёт к неконтролируемой пролиферации.

Абемациклиб связывается с АТФ-связывающим карманом CDK4 и CDK6, обратимо блокируя их ферментативную активность. Это предотвращает фосфорилирование Rb и останавливает клеточный цикл в фазе G1. В отличие от некоторых других ингибиторов CDK4/6, абемациклиб обладает большей селективностью в отношении CDK4 по сравнению с CDK6, что влияет на профиль эффективности и токсичности. Ингибирование CDK4/6 также оказывает воздействие на микроокружение опухоли, в частности на иммунные клетки, и может усиливать противоопухолевый иммунный ответ.

¶История разработки

Разработка абемациклиба велась фармацевтической компанией Eli Lilly and Company. Препарат изучался в рамках обширной клинической программы, включавшей исследования MONARCH. В 2015 году были представлены первые обнадёживающие данные II фазы исследования MONARCH 1, продемонстрировавшие эффективность абемациклиба в монотерапии у пациенток с резистентным к эндокринотерапии раком молочной железы.

Ключевыми исследованиями III фазы стали MONARCH 2 и MONARCH 3. В исследовании MONARCH 2 абемациклиб в комбинации с фулвестрантом сравнивался с плацебо и фулвестрантом у пациенток с прогрессированием заболевания после эндокринотерапии. В исследовании MONARCH 3 препарат изучался в первой линии в комбинации с нестероидными ингибиторами ароматазы (анастрозолом или летрозолом) у женщин в постменопаузе.

По результатам этих исследований абемациклиб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в сентябре 2017 года для применения в комбинации с фулвестрантом, а в феврале 2018 года — в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Верзенио». В 2023 году компания Eli Lilly объявила о прекращении дальнейших клинических исследований абемациклиба при раннем раке молочной железы в связи с недостаточной эффективностью, однако препарат сохранил свои позиции в лечении метастатического рака.

¶Показания к применению

Абемациклиб показан для лечения взрослых пациентов с гормон-рецептор-позитивным (HR+), HER2-негативным (HER2-) местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы:

в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, а также у мужчин;
в комбинации с фулвестрантом у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринотерапии.

Применение препарата целесообразно у пациентов, чьи опухоли не имеют резистентности к эндокринотерапии, однако в клинической практике он используется и при висцеральных метастазах, включая поражение печени и лёгких.

¶Противопоказания и особые группы пациентов

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к действующему веществу или вспомогательным компонентам, а также в период беременности и грудного вскармливания. С осторожностью назначается при тяжёлых нарушениях функции печени, выраженной нейтропении, а также пациентам пожилого возраста.

Учитывая потенциальное влияние на репродуктивную функцию, пациентам детородного возраста рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум трёх месяцев после его завершения.

¶Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме абемациклиба являются:

Нейтропения — снижение уровня нейтрофилов, которое может сопровождаться повышением риска инфекционных осложнений. Требует регулярного контроля общего анализа крови.
Диарея — встречается у значительной доли пациентов, в некоторых случаях может быть тяжёлой и требовать коррекции дозы или симптоматической терапии.
Тошнота, рвота, боли в животе — желудочно-кишечные расстройства различной степени выраженности.
Утомляемость — астенический синдром, снижающий качество жизни пациентов.
Снижение аппетита, головная боль, головокружение.
Алопеция (выпадение волос) — наблюдается реже, чем при цитотоксической химиотерапии.
Повышение уровня креатинина и трансаминаз — требует мониторинга функции почек и печени.

Тяжёлые нежелательные явления, такие как фебрильная нейтропения, интерстициальная пневмония и тромбоэмболические осложнения, встречаются редко, но требуют немедленной медицинской помощи.

¶Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Абемациклиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, грейпфрутовым соком) может приводить к значительному повышению концентрации абемациклиба в плазме крови, что увеличивает риск токсичности. В таких случаях рекомендуется снижение дозы препарата.

Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой продырявленный) снижают экспозицию абемациклиба, что может уменьшить его эффективность. Следует избегать совместного применения с этими препаратами.

¶Особенности применения

Лечение абемациклибом проводится непрерывными курсами. Стандартная рекомендуемая доза составляет 150 мг два раза в сутки. Препарат принимается внутрь независимо от приёма пищи, таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

При развитии нежелательных явлений возможна коррекция режима дозирования: временное прерывание терапии, снижение дозы до 100 мг или 50 мг два раза в сутки. Решение о модификации дозы принимается лечащим врачом на основании данных лабораторных исследований и клинической картины.

¶Эффективность

Данные клинических исследований демонстрируют, что добавление абемациклиба к эндокринотерапии значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо. В исследовании MONARCH 3 медиана выживаемости без прогрессирования в группе абемациклиба с ингибитором ароматазы составила более 28 месяцев против примерно 14 месяцев в контрольной группе. В исследовании MONARCH 2 добавление абемациклиба к фулвестранту увеличило медиану выживаемости без прогрессирования с 9,3 до 16,4 месяцев.

Препарат также продемонстрировал улучшение общей выживаемости в исследовании MONARCH 2, что подтверждает его долгосрочную ценность в лечении метастатического рака молочной железы. Абемациклиб является одним из трёх одобренных ингибиторов CDK4/6 (наряду с палбоциклибом и рибоциклибом), которые входят в стандарты терапии HR+/HER2- метастатического рака молочной железы, включая клинические рекомендации Минздрава России.