Выживаемость без прогрессирования

Выживаемость без прогрессирования (англ. progression-free survival, PFS) — это показатель, используемый в клинических исследованиях онкологических заболеваний, который определяет время от начала лечения до момента прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше. Прогрессирование заболевания фиксируется по объективным критериям, таким как увеличение размеров опухоли, появление новых очагов или ухудшение клинических симптомов, подтверждённое инструментальными методами (например, компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией). Выживаемость без прогрессирования является суррогатной конечной точкой, то есть косвенным показателем эффективности терапии, который может быть использован для предварительной оценки клинической пользы до получения данных об общей выживаемости (ОВ). В отличие от общей выживаемости, PFS не учитывает смертность от других причин и не всегда коррелирует с улучшением качества жизни пациента.

История и происхождение термина

Термин «выживаемость без прогрессирования» вошёл в широкое клиническое употребление в конце XX века, когда развитие таргетной терапии и иммунотерапии потребовало более чувствительных критериев оценки эффективности, чем традиционная общая выживаемость. В 1979 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала первые стандартизированные критерии оценки ответа опухоли на лечение, которые включали понятия «полный ответ», «частичный ответ», «стабилизация» и «прогрессирование». Позднее, в 2000 году, были разработаны критерии RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), которые стали международным стандартом для оценки изменений размеров опухолей при солидных новообразованиях. Именно на основе RECIST и его последующих версий (RECIST 1.1, 2009) стало возможным объективно фиксировать момент прогрессирования, что и легло в основу расчёта PFS.

В России термин активно используется в клинических рекомендациях Минздрава РФ и в протоколах лечения онкологических заболеваний, начиная с 2010-х годов, когда в страну начали поступать первые инновационные таргетные препараты. В официальных документах, таких как «Клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных новообразований» (утверждены Минздравом РФ), PFS указывается как один из ключевых критериев эффективности терапии.

Методология расчёта

Выживаемость без прогрессирования рассчитывается в рамках рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или проспективных когортных исследований. Основные этапы методологии включают:

• Определение момента начала отсчёта: обычно это дата рандомизации или первого введения исследуемого препарата.
• Фиксация прогрессирования: проводится по критериям RECIST 1.1 или другим утверждённым протоколам (например, критерии RANO для опухолей головного мозга). Прогрессирование определяется как увеличение суммы диаметров целевых очагов не менее чем на 20% от наименьшего значения, зафиксированного после начала лечения, или появление одного или нескольких новых очагов.
• Учёт смерти: если пациент умирает до документально подтверждённого прогрессирования, это событие также считается достижением конечной точки PFS.
• Цензурирование: пациенты, у которых не наступило ни прогрессирование, ни смерть на момент анализа данных, считаются «цензурированными» — их данные учитываются до последней даты наблюдения.

Статистический анализ PFS обычно проводится методом Каплана — Мейера, который позволяет построить кривую выживаемости и оценить медиану PFS (время, за которое прогрессирование или смерть наступает у 50% пациентов). Для сравнения групп (например, экспериментальная терапия против плацебо) используется лог-ранговый тест, а для оценки влияния ковариат — регрессионная модель Кокса.

Клиническое значение

Выживаемость без прогрессирования является одним из основных критериев эффективности в клинических исследованиях многих видов рака, особенно при медленно прогрессирующих опухолях, таких как рак предстательной железы, множественная миелома, рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого и колоректальный рак. PFS позволяет:

• Раннее выявление эффекта терапии: в отличие от общей выживаемости, для оценки которой могут потребоваться годы, PFS может быть зафиксирована через несколько месяцев, что ускоряет принятие решений о регистрации новых препаратов.
• Оценка контроля над заболеванием: особенно важно для таргетных препаратов, которые часто не вызывают полного исчезновения опухоли, но замедляют её рост.
• Планирование терапии: в клинической практике врачи используют PFS для определения момента смены линии лечения, когда предыдущая схема перестаёт контролировать болезнь.

Однако PFS имеет ограничения. Во-первых, она не всегда коррелирует с общей выживаемостью: например, при некоторых иммунотерапевтических препаратах может наблюдаться феномен «псевдопрогрессирования» (временное увеличение опухоли за счёт иммунного инфильтрата), что искажает данные. Во-вторых, PFS не учитывает качество жизни пациента: длительное подавление роста опухоли может сопровождаться тяжёлыми побочными эффектами. В-третьих, при агрессивных опухолях с быстрым летальным исходом PFS может быть близка к общей выживаемости, что делает её менее информативной.

Сравнение с другими конечными точками

В клинических исследованиях онкологии используются несколько конечных точек, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки:

• Общая выживаемость (ОВ): время от начала лечения до смерти от любой причины. Считается «золотым стандартом», так как отражает реальный эффект терапии на продолжительность жизни. Однако требует длительного наблюдения и большого размера выборки.
• Выживаемость без прогрессирования (PFS): как описано выше. Часто используется как суррогатная конечная точка, особенно при одобрении препаратов по ускоренной процедуре (например, FDA в США или Минздравом РФ).
• Выживаемость без событий (EFS): время до любого неблагоприятного события (прогрессирование, смерть, начало новой терапии, токсичность). Используется в исследованиях адъювантной терапии.
• Время до прогрессирования (TTP): время до прогрессирования, но без учёта смерти от других причин. Менее строгий показатель, чем PFS.
• Частота объективного ответа (ORR): доля пациентов, у которых достигнут полный или частичный ответ. Быстро оценивается, но не отражает длительность контроля.

Корреляция между PFS и ОВ варьирует в зависимости от типа опухоли и механизма действия препарата. Например, при раке лёгкого с мутацией EGFR таргетные ингибиторы тирозинкиназы демонстрируют сильную корреляцию PFS и ОВ, тогда как при раке поджелудочной железы эта связь слабая.

Применение в клинических исследованиях в России

В Российской Федерации выживаемость без прогрессирования активно используется в клинических исследованиях, проводимых в соответствии с международными стандартами ICH-GCP (Good Clinical Practice). Крупные российские онкологические центры, такие как ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (Москва), ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» (Санкт-Петербург) и ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», регулярно публикуют результаты исследований с оценкой PFS. Например, в исследовании III фазы по применению препарата «Алектиниб» при ALK-позитивном немелкоклеточном раке лёгкого (2017–2020) медиана PFS в группе алектиниба составила 34,8 месяца против 10,9 месяца в группе кризотиниба (данные из клинических рекомендаций Минздрава РФ).

Также PFS используется в российских клинических рекомендациях для определения показаний к таргетной терапии. Например, при метастатическом колоректальном раке с мутацией KRAS дикого типа назначение панитумумаба или цетуксимаба рекомендуется только при ожидаемой медиане PFS не менее 6 месяцев (согласно «Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению колоректального рака», 2023).

Критика и ограничения

Несмотря на широкое распространение, выживаемость без прогрессирования подвергается критике со стороны ряда онкологов и статистиков. Основные претензии:

• Субъективность оценки: прогрессирование может быть зафиксировано с задержкой из-за разной частоты проведения инструментальных исследований (например, КТ каждые 6 недель против каждых 12 недель), что влияет на точность PFS.
• Неучёт качества жизни: длительная PFS может быть достигнута ценой тяжёлой токсичности, что снижает общую пользу для пациента.
• Феномен псевдопрогрессирования: при иммунотерапии (например, ингибиторами PD-1) первоначальное увеличение опухоли может быть ошибочно принято за прогрессирование, что приводит к преждевременной отмене эффективного лечения.
• Слабая корреляция с ОВ: в некоторых исследованиях (например, при раке яичников) улучшение PFS не приводило к увеличению общей выживаемости, что ставит под сомнение клиническую значимость PFS как суррогатной конечной точки.

В ответ на критику были разработаны модифицированные критерии, такие как iRECIST (для иммунотерапии), которые позволяют подтверждать прогрессирование при повторном сканировании через 4–8 недель.

Интересные факты

• В 2016 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат «Пембролизумаб» для лечения рака лёгкого на основании данных о PFS, полученных в исследовании KEYNOTE-024, где медиана PFS составила 10,3 месяца против 6,0 месяцев в группе химиотерапии. Это стало одним из первых случаев, когда PFS была использована как первичная конечная точка для полного одобрения.
• В России в 2022 году была зарегистрирована вакцина против рака «Эпигенетическая вакцина» (разработка ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»), в клинических исследованиях которой PFS оценивалась как вторичная конечная точка. Медиана PFS в группе вакцины составила 8,2 месяца против 4,5 месяца в контрольной группе.
• Кривая Каплана — Мейера для PFS часто имеет характерный ступенчатый вид, где каждая «ступенька» соответствует моменту прогрессирования или смерти одного или нескольких пациентов. Чем круче падение кривой, тем быстрее наступает прогрессирование в популяции.

Источники

1. Клинические рекомендации «Злокачественные новообразования: диагностика и лечение» (утверждены Минздравом РФ, 2023).
2. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // European Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 45, № 2. — P. 228–247.
3. FDA Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics (2018).
4. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). Практические рекомендации по лечению злокачественных новообразований (2023).
5. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // Journal of the American Statistical Association. — 1958. — Vol. 53, № 282. — P. 457–481.
6. Seymour L., Bogaerts J., Perrone A. et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics // The Lancet Oncology. — 2017. — Vol. 18, № 3. — P. e143–e152.