Абиратерон: механизм действия и применение¶

Абиратерон — это лекарственное средство, применяемое для лечения метастатического рака предстательной железы, относящееся к фармакологической группе ингибиторов биосинтеза андрогенов. Препарат представляет собой пролекарство, которое в организме превращается в активный метаболит — абиратерон, необратимо подавляющий активность фермента 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1). Данный фермент участвует в синтезе андрогенов в яичках, надпочечниках и ткани самой опухоли.

¶История разработки

Абиратерон был синтезирован в 1990-х годах исследовательской группой под руководством Герарда Поттера в Институте исследования рака (Лондон, Великобритания). Первоначально соединение изучалось как ингибитор CYP17A1 для снижения продукции тестостерона. Доклинические исследования показали его высокую эффективность в подавлении роста андроген-зависимых опухолей.

Клинические испытания I фазы начались в 2007 году. В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило абиратерон в комбинации с преднизолоном для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию доцетакселом. В 2012 году показания были расширены на пациентов без предшествующей химиотерапии. В 2018 году FDA одобрило применение препарата при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы.

¶Фармакологические свойства

¶Механизм действия

Абиратерона ацетат (активная форма препарата) после приёма внутрь быстро гидролизуется в абиратерон. Основной механизм действия заключается в селективном ингибировании фермента CYP17A1, который катализирует две ключевые реакции в биосинтезе андрогенов: 17α-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, а также расщепление C17,20-связи с образованием дегидроэпиандростерона и андростендиона.

Подавление CYP17A1 приводит к снижению уровня тестостерона в сыворотке крови до значений, сопоставимых с уровнем после хирургической кастрации. Важно, что препарат также блокирует внегонадный синтез андрогенов в надпочечниках и внутриопухолевую продукцию гормонов, что позволяет преодолеть резистентность к стандартной андроген-депривационной терапии.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь абиратерона ацетат всасывается в желудочно-кишечном тракте. Приём пищи, особенно содержащей жиры, значительно увеличивает биодоступность препарата, поэтому его следует принимать натощак — не менее чем за один час до или через два часа после еды. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5–4 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 99,8%. Период полувыведения — приблизительно 12 часов. Метаболизм происходит в печени, выведение осуществляется преимущественно с калом и мочой.

¶Применение в клинической практике

¶Показания

Абиратерон применяется для лечения:

метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин;
метастатического гормоночувствительного (гормонозависимого) рака предстательной железы в комбинации с андроген-депривационной терапией.

Препарат используется в сочетании с преднизолоном или преднизоном для снижения риска развития вторичного гиперальдостеронизма, вызванного повышением уровня минералокортикоидов на фоне ингибирования CYP17A1.

¶Схема применения

Стандартная дозировка составляет 1000 мг (четыре таблетки по 250 мг) один раз в сутки. Преднизолон назначается по 5 мг два раза в день. Лечение проводится непрерывно до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. При развитии побочных эффектов возможна коррекция дозы или временная отмена препарата.

¶Эффективность

В рандомизированных клинических исследованиях III фазы (COU-AA-301, COU-AA-302, LATITUDE) было показано, что абиратерон в комбинации с преднизолоном увеличивает общую выживаемость пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы по сравнению с плацебо. В исследовании LATITUDE у пациентов с впервые диагностированным метастатическим гормоночувствительным раком добавление абиратерона к андроген-депривационной терапии значительно улучшило общую выживаемость и время до прогрессирования.

¶Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении абиратерона являются:

артериальная гипертензия и гипокалиемия, связанные с избыточной продукцией минералокортикоидов;
периферические отёки;
диарея, тошнота, диспепсия;
повышение активности печёночных трансаминаз;
утомляемость, артралгии, мышечные боли;
инфекции мочевыводящих путей;
остеопороз и повышенный риск переломов (при длительном применении).

Требуется регулярный мониторинг артериального давления, уровня калия в сыворотке крови и функциональных проб печени. Препарат противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности и беременности (в связи с тератогенным действием).

¶Особые указания

Абиратерона ацетат не следует применять у женщин детородного возраста без надёжной контрацепции. Во время лечения необходимо избегать приёма пищи в течение двух часов до и одного часа после приёма препарата. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин) может снижать эффективность абиратерона.

В России препарат зарегистрирован под торговыми наименованиями «Зитига» (оригинальный препарат) и воспроизведёнными препаратами (дженериками), включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Доступность терапии обеспечивается в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи.

¶Взаимодействие с другими препаратами

Абиратерон является субстратом и ингибитором ряда ферментов системы цитохрома P450. Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует осторожности. Абиратерон может повышать концентрации субстратов CYP2D6 (например, метопролола, дезипрамина), что требует коррекции доз последних. При одновременном применении с антикоагулянтами (варфарин) необходим контроль международного нормализованного отношения.

¶Источники

de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer // New England Journal of Medicine. — 2011. — Vol. 364. — P. 1995–2005.
Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy // New England Journal of Medicine. — 2013. — Vol. 368. — P. 138–148.
Fizazi K., Tran N., Fein L. et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer // New England Journal of Medicine. — 2017. — Vol. 377. — P. 352–360.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата абиратерона ацетат. — Регистр лекарственных средств России, 2023.