Адипоцир¶

Адипоцир — это редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, характеризующееся избыточным отложением жиров (липидов) в различных органах и тканях, преимущественно в костном мозге, печени и селезёнке. Заболевание также известно под названием «болезнь накопления эфиров холестерина» (англ. Cholesteryl ester storage disease, CESD), хотя термин «адипоцир» в отечественной литературе часто используется как обобщающее название для группы липидозов с преимущественным поражением ретикулоэндотелиальной системы.

Заболевание обусловлено мутациями в гене LIPA, кодирующем фермент лизосомальную кислую липазу (LAL). Дефицит этого фермента приводит к нарушению расщепления триглицеридов и эфиров холестерина внутри лизосом, что вызывает их накопление в клетках. Адипоцир относится к орфанным (редким) заболеваниям, его распространённость оценивается примерно как 1 случай на 300–500 тысяч новорождённых, хотя точные эпидемиологические данные отсутствуют из-за сложности диагностики.

¶История изучения

Впервые клинические проявления, соответствующие адипоциру, были описаны в 1963 году американским патологом А. Х. Фредриксоном и его коллегами при исследовании пациентов с гепатоспленомегалией (увеличением печени и селезёнки) и гиперлипидемией. Однако окончательное выделение болезни в отдельную нозологическую единицу произошло после идентификации дефицита кислой липазы в 1969 году. Долгое время адипоцир считался крайне редкой патологией, а диагностика основывалась на биопсии печени с обнаружением характерных кристаллов холестерина в гепатоцитах. С развитием молекулярно-генетических методов в 1990-х годах стало возможным подтверждение диагноза путём секвенирования гена LIPA, что позволило выявить больше случаев, включая стёртые и поздние формы.

¶Этиология и патогенез

Причиной заболевания являются мутации в гене LIPA, расположенном на длинном плече хромосомы 10 (локус 10q23.31). Ген кодирует фермент лизосомальную кислую липазу, которая в норме гидролизует эфиры холестерина и триглицериды, поступающие в лизосомы в составе липопротеинов низкой плотности. При дефиците фермента липиды не расщепляются и накапливаются в лизосомах, образуя характерные включения.

Патологический процесс затрагивает:

Гепатоциты — накопление липидов приводит к гепатомегалии, стеатозу и фиброзу печени, в дальнейшем — к циррозу и печёночной недостаточности.
Клетки Купфера и макрофаги селезёнки — развивается спленомегалия (увеличение селезёнки), возможно развитие гиперспленизма с панцитопенией.
Костный мозг — инфильтрация пенистыми клетками (макрофагами, перегруженными липидами) приводит к нарушению кроветворения, что проявляется анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.
Стенки сосудов — ускоренное развитие атеросклероза, что повышает риск сердечно-сосудистых осложнений в молодом возрасте.

¶Клиническая картина

Адипоцир характеризуется значительным клиническим полиморфизмом — от тяжёлых младенческих форм до практически бессимптомного течения у взрослых. Выделяют две основные формы в зависимости от остаточной активности фермента:

¶Инфантильная форма (болезнь Вольмана)

Развивается при практически полном отсутствии активности LAL (менее 1 % от нормы). Проявляется в первые месяцы жизни:

гепатоспленомегалия;
рвота, диарея, стеаторея;
задержка физического развития, кахексия;
двусторонняя кальцификация надпочечников (выявляется при УЗИ или рентгенографии);
прогрессирующая печёночная недостаточность.

Без лечения инфантильная форма приводит к летальному исходу в течение первого года жизни.

¶Ювенильная и взрослая формы (классический адипоцир)

Характеризуются частичной активностью фермента (1–10 % от нормы). Симптомы могут появляться в любом возрасте, часто маскируясь под другие заболевания:

умеренная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ);
дислипидемия (повышение уровня ЛПНП, снижение ЛПВП);
ранний атеросклероз, ишемическая болезнь сердца;
фиброз и цирроз печени, портальная гипертензия;
спленомегалия, тромбоцитопения;
у части пациентов — желчнокаменная болезнь, панкреатит.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании сочетания клинических данных, лабораторных и инструментальных методов:

Биохимический анализ крови — выявление дислипидемии, повышение печёночных ферментов.
Биопсия печени — гистологическое исследование выявляет пенистые клетки, кристаллы холестерина, фиброз. Метод инвазивен, но до сих пор используется при неясных случаях.
Измерение активности кислой липазы в лейкоцитах периферической крови или фибробластах кожи — является золотым стандартом лабораторной диагностики.
Молекулярно-генетическое исследование — поиск мутаций в гене LIPA подтверждает диагноз и позволяет выявить носительство.
Инструментальные методы — УЗИ брюшной полости (гепатоспленомегалия), МРТ печени (стеатоз, фиброз), эластография для оценки стадии фиброза.

Дифференциальную диагностику проводят с болезнью Гоше, болезнью Ниманна — Пика, гликогенозами, неалкогольной жировой болезнью печени.

¶Лечение и прогноз

До недавнего времени лечение было преимущественно симптоматическим: диета с ограничением жиров, статины для коррекции дислипидемии, гепатопротекторы. При развитии цирроза или печёночной недостаточности рассматривается трансплантация печени.

С 2015 года в мире доступна ферментозаместительная терапия (ФЗТ) препаратом себелипаза альфа, который восполняет дефицит кислой липазы. При раннем начале лечения ФЗТ значительно улучшает выживаемость, нормализует функцию печени и липидный профиль. Однако препарат является дорогостоящим, и в России он зарегистрирован, но доступность ограничена.

Прогноз зависит от формы заболевания и времени начала терапии. При инфантильной форме без лечения летальность достигает 100 % в течение первого года. При поздних формах продолжительность жизни может быть близка к популяционной, однако риск цирроза и сердечно-сосудистых осложнений остаётся высоким.