Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (агонисты ГнРГ, аналоги ГнРГ) — это группа синтетических лекарственных препаратов, структурно сходных с природным гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ, или люлиберином). При постоянном (непульсирующем) введении в организм агонисты ГнРГ вызывают парадоксальный эффект: после кратковременной стимуляции (фаза «вспышки») они подавляют секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофизом, что приводит к обратимому снижению уровня половых стероидов (эстрадиола, тестостерона) до кастрационных значений. Данный механизм лежит в основе их применения в гинекологии, урологии, онкологии и педиатрии.

История открытия и разработки

История агонистов ГнРГ неразрывно связана с открытием самого гонадотропин-рилизинг-гормона. В 1971 году американский биохимик Эндрю Шалли, работавший в Новом Орлеане, впервые выделил и определил структуру ГнРГ из гипоталамуса свиней. За это открытие он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1977 году (совместно с Роже Гийменом и Розалин Ялоу). Шалли также синтезировал первые аналоги ГнРГ, заменив отдельные аминокислоты в молекуле природного гормона.

В 1980-х годах начались клинические испытания синтетических аналогов. Первым агонистом ГнРГ, одобренным для медицинского применения, стал лейпролид (леупролид), зарегистрированный в США в 1985 году для лечения рака предстательной железы. В последующие годы были разработаны и внедрены другие препараты: гозерелин, бусерелин, трипторелин, нафарелин и гистрелин. В 1990-х годах агонисты ГнРГ стали активно применяться в репродуктивной медицине, в частности в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Фармакологический механизм действия

Природный ГнРГ секретируется гипоталамусом в пульсирующем режиме (с интервалом 60–90 минут), что необходимо для стимуляции синтеза и выделения ЛГ и ФСГ гипофизом. Агонисты ГнРГ, в отличие от антагонистов ГнРГ, не блокируют рецептор мгновенно, а связываются с ним с высокой аффинностью и вызывают его активацию.

Фаза «вспышки» (flare-up effect)

При первом введении агониста ГнРГ происходит резкое повышение уровня ЛГ и ФСГ в крови. Это приводит к кратковременному (от нескольких дней до 2 недель) увеличению концентрации половых гормонов: эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин. У некоторых пациентов с гормонозависимыми опухолями (например, раком предстательной железы) в этот период может наблюдаться временное обострение симптомов — так называемый «вспышечный эффект».

Фаза подавления (десенситизация)

После длительного (более 7–14 дней) непрерывного воздействия агониста ГнРГ рецепторы ГнРГ на поверхности гонадотрофов гипофиза подвергаются интернализации и деградации. В результате снижается плотность рецепторов, и гипофиз перестаёт реагировать на стимуляцию. Секреция ЛГ и ФСГ падает до минимальных уровней, что приводит к снижению продукции половых гормонов в гонадах до кастрационных значений. У женщин уровень эстрадиола падает до постменопаузального уровня, у мужчин — тестостерона до уровня, наблюдаемого после орхиэктомии. Этот эффект обратим: после прекращения введения агониста ГнРГ пульсирующая секреция ГнРГ восстанавливается, и функция гипофиза возвращается к норме в течение нескольких недель.

Классификация и формы выпуска

Агонисты ГнРГ классифицируются по химической структуре (модификации аминокислотной последовательности) и по способу введения.

По структуре

Все агонисты ГнРГ являются декапептидами (состоят из 10 аминокислот). Основные различия заключаются в замене аминокислоты в 6-й позиции (обычно на D-аминокислоту), что повышает устойчивость к ферментативному расщеплению и увеличивает период полувыведения. К наиболее распространённым препаратам относятся:

• Лейпролид (леупролид) — один из первых и наиболее изученных агонистов.
• Гозерелин — применяется в виде подкожных имплантатов.
• Бусерелин — доступен в виде назального спрея и раствора для инъекций.
• Трипторелин — используется в онкологии и гинекологии.
• Нафарелин — применяется в виде назального спрея.
• Гистрелин — вводится подкожно.

По форме выпуска

• Растворы для ежедневных подкожных или внутримышечных инъекций (например, бусерелин, лейпролид).
• Депо-формы (пролонгированные) — суспензии или имплантаты, вводимые один раз в 1, 3, 4 или 6 месяцев. Наиболее распространены: гозерелин (Золадекс), лейпролид (Люкрин), трипторелин (Диферелин, Декапептил).
• Назальные спреи (бусерелин, нафарелин) — применяются для ежедневного интраназального введения, преимущественно в гинекологии.

Применение в медицине

Онкология

• Рак предстательной железы (РПЖ) — основное показание для агонистов ГнРГ у мужчин. Препараты (лейпролид, гозерелин, трипторелин) используются в качестве андрогенной депривационной терапии (АДТ) для снижения уровня тестостерона до кастрационного уровня. АДТ применяется как при локализованном, так и при метастатическом РПЖ, часто в сочетании с лучевой терапией или антиандрогенами. Для предотвращения «вспышечного эффекта» в начале лечения обычно назначают антиандрогены (например, бикалутамид).
• Рак молочной железы — у женщин в пременопаузе с гормонозависимым (рецептор-положительным) раком молочной железы агонисты ГнРГ (гозерелин, лейпролид) используются для подавления функции яичников, создавая состояние временной менопаузы. Это применяется как в адъювантной терапии, так и при метастатическом заболевании.

Гинекология и репродуктивная медицина

• Эндометриоз — агонисты ГнРГ (бусерелин, гозерелин, лейпролид) назначаются курсами на 3–6 месяцев для создания «псевдоменопаузы», что приводит к атрофии очагов эндометриоза и уменьшению боли. Из-за побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогенов, часто применяется «адд-бэк» терапия (добавление низких доз эстрогенов и прогестинов).
• Миома матки — агонисты ГнРГ используются для временного уменьшения размеров миоматозных узлов и объёма кровопотери перед хирургическим лечением (миомэктомией, гистерэктомией). Курс лечения обычно не превышает 3–6 месяцев.
• Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — агонисты ГнРГ применяются в протоколах контроля овуляции для предотвращения преждевременного пика ЛГ и спонтанной овуляции, а также для синхронизации роста фолликулов. Используются как в длинных протоколах (с фазы «вспышки»), так и в коротких протоколах. В последние годы всё чаще используются антагонисты ГнРГ, но агонисты остаются стандартом для некоторых групп пациенток.
• Преждевременное половое созревание (ППС) — агонисты ГнРГ (трипторелин, лейпролид) являются препаратами выбора для лечения центрального преждевременного полового созревания у детей. Они подавляют гонадотропную функцию гипофиза, останавливая прогрессирование вторичных половых признаков и замедляя скелетное созревание.

Урология

• Рак предстательной железы (см. выше).
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — агонисты ГнРГ могут применяться в отдельных случаях (например, при острой задержке мочи) для быстрого уменьшения размеров простаты, но из-за побочных эффектов используются редко, уступая место альфа-адреноблокаторам и ингибиторам 5-альфа-редуктазы.

Педиатрия

• Преждевременное половое созревание (см. выше).

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты агонистов ГнРГ обусловлены в первую очередь вызванным ими дефицитом половых гормонов.

У мужчин

• Приливы жара (наиболее частый симптом, до 80% пациентов).
• Снижение либидо и эректильная дисфункция.
• Гинекомастия (увеличение грудных желез).
• Остеопороз (при длительном применении, более 6–12 месяцев), риск переломов.
• Метаболические нарушения (увеличение массы тела, инсулинорезистентность, дислипидемия).
• Утомляемость, депрессия, снижение мышечной массы.

У женщин

• Приливы жара и ночная потливость.
• Сухость влагалища, диспареуния.
• Снижение либидо.
• Остеопороз (при длительном применении).
• Головные боли, эмоциональная лабильность, депрессия.
• Временное бесплодие (обратимое после отмены).

Противопоказания

• Беременность и кормление грудью (агонисты ГнРГ могут вызывать выкидыш или нарушение развития плода).
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.
• Гормонозависимые опухоли, не поддающиеся гормональной терапии (в редких случаях).
• Детский возраст (для некоторых форм, не предназначенных для педиатрии).

Сравнение с антагонистами ГнРГ

Агонисты ГнРГ отличаются от антагонистов ГнРГ по механизму действия и клиническому применению. Антагонисты (например, цетрореликс, ганиреликс, дегареликс) блокируют рецептор ГнРГ немедленно, без фазы «вспышки», что приводит к быстрому подавлению секреции ЛГ и ФСГ. В онкологии (рак предстательной железы) антагонисты (дегареликс) имеют преимущество в виде отсутствия «вспышечного эффекта», но требуют более частого введения. В репродуктивной медицине антагонисты используются в протоколах ЭКО для более гибкого контроля овуляции.

Интересные факты

• Первый синтезированный аналог ГнРГ, лейпролид, был создан путём замены глицина в 6-й позиции на D-лейцин.
• Агонисты ГнРГ используются в ветеринарии для синхронизации полового цикла у животных (например, у крупного рогатого скота и лошадей).
• В России агонисты ГнРГ (бусерелин, гозерелин, трипторелин) входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Источники

1. Шалли А.В. «Гонадотропин-рилизинг-гормон: открытие и клиническое применение» (Nobel Lecture, 1977).
2. Клинические рекомендации «Рак предстательной железы» (Минздрав РФ, 2021).
3. Клинические рекомендации «Эндометриоз» (Минздрав РФ, 2020).
4. Клинические рекомендации «Преждевременное половое созревание» (Минздрав РФ, 2019).
5. Инструкции по медицинскому применению препаратов: Золадекс (гозерелин), Люкрин (лейпролид), Диферелин (трипторелин), Бусерелин.
6. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition (2017).