Алкаптонурия — наследственное заболевание обмена веществ¶
Алкаптонурия — редкое наследственное заболевание, связанное с дефицитом фермента гомогентизатдиоксигеназы, при котором нарушается обмен аминокислоты тирозина и в организме накапливается гомогентизиновая кислота. Классическим проявлением болезни служит тёмное окрашивание мочи на воздухе, остеоартроз с поражением крупных суставов и характерная пигментация хрящевой ткани — охроноз. Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и относится к числу болезней накопления (лизосомных болезней накопления не относится — это болезнь обмена веществ).
¶Этиология и патогенез
Заболевание вызывается мутациями в гене HGD, расположенном в длинном плече 3-й хромосомы (3q21). Этот ген кодирует фермент гомогентизатдиоксигеназу, участвующий в катаболизме фенилаланина и тирозина. При дефиците фермента промежуточный метаболит — гомогентизиновая кислота (2,5-дигидроксифенилуксусная кислота) — не расщепляется дальше, а накапливается в крови, тканях и выделяется с мочой.
Гомогентизиновая кислота обладает способностью к полимеризации: при контакте с воздухом и в щелочной среде она окисляется, образуя пигмент буро-чёрного цвета. Этот пигмент откладывается в соединительной ткани — прежде всего в хрящах, сухожилиях, клапанах сердца, что и определяет основные клинические проявления болезни. Процесс накопления пигмента носит название охроноз (от греч. ochros — «жёлтый»).
¶Клиническая картина
Первым и самым ранним признаком алкаптонурии является тёмная, почти чёрная моча, которая окрашивается при стоянии на воздухе. В грудном возрасте этот симптом нередко остаётся незамеченным. Моча новорождённого при алкаптонурии может тёмнеть уже в первые недели жизни, однако диагноз часто устанавливается лишь во взрослом возрасте, при появлении суставных жалоб.
Пигментация хрящей (охроноз) начинается в третьем-четвёртом десятилетии жизни. Характерные проявления:
- Охронотическая артропатия — дегенеративное поражение суставов, прежде всего коленных, тазобедренных, плечевых. Напоминает остеоартроз, но отличается более ранним началом, вовлечением позвоночника и прогрессирующим течением.
- Пигментация ушных раковин и конъюнктивы — синевато-чёрные пятна в области ушных хрящей и склер.
- Окрашивание пота — одежда в подмышечных впадинах приобретает бурый оттенок.
- Поражение клапанов сердца — отложение пигмента в створках аортального и митрального клапанов, что может приводить к их стенозу или недостаточности.
- Камни в почках — гомогентизиновая кислота способна образовывать конкременты в мочевыводящих путях.
Поражение позвоночника при алкаптонурии часто начинается с грудного отдела, сопровождается ограничением подвижности и может имитировать анкилозирующий спондилит.
¶Диагностика
Основные методы диагностики:
- Обнаружение гомогентизиновой кислоты в моче — классический метод: при добавлении щёлочи моча быстро темнеет до буро-чёрного цвета. Подтверждением служит восстановление исходного цвета при добавлении аскорбиновой кислоты (восстановительный тест).
- Хроматографический анализ мочи — позволяет количественно определить содержание гомогентизиновой кислоты.
- Молекулярно-генетический анализ — выявление мутаций в гене HGD подтверждает диагноз и позволяет провести носительство-выявление в семье.
- Инструментальные методы — рентгенография суставов выявляет сужение суставных щелей, остеофиты, а также характерный признак — двустороннюю симметричную кальцификацию межпозвонковых дисков.
¶Лечение
Специфического лечения алкаптонурии не существует. Терапия носит симптоматический характер:
- Нестероидные противовоспалительные средства — для купирования болевого синдрома при охронотической артропатии.
- Хирургическое лечение — эндопротезирование крупных суставов (прежде всего коленных и тазобедренных) при выраженном разрушении хряща.
- Витамин C — предполагается, что аскорбиновая кислота может уменьшать окисление гомогентизиновой кислоты и замедлять отложение пигмента, однако доказательная база ограничена.
- Диета с ограничением фенилаланина и тирозина — теоретически обоснована, но на практике трудно соблюдаема и не получила широкого применения.
В последние годы изучается возможность применения низкомолекулярных ингибиторов фермента гомогентизат-3-диоксигеназы (например, нитизинона), однако препарат не одобрен для лечения алкаптонурии и применяется преимущественно в научных целях.
¶Распространённость и генетика
Алкаптонурия относится к числу редких наследственных заболеваний. Наиболее высокая распространённость отмечается в Словакии (регион Гемер), Доминиканской Республике и отдельных популяциях Южной Европы. В России заболевание встречается спорадически; описаны отдельные семейные случаи. Общий уровень заболеваемости в мире оценивается примерно в 1:250 000–1 000 000 новорождённых, однако реальные цифры, вероятно, выше из-за поздней диагностики.
Наследование аутосомно-рецессивное: для развития заболевания ребёнок должен унаследовать дефектный ген от обоих родителей-носителей. В семьях носителей риск рождения больного ребёнка составляет 25 % при каждом последующем рождении.
¶Историческая справка
Впервые алкаптонурия была описана в 1859 году венгерским врачом Бёдекером, который обнаружил тёмное вещество в моче пациента и связал его с окислением. В 1866 году британский врач Арчибальд Гаррод в своей классической работе «Inborn Errors of Metabolism» отнёс алкаптонурию к группе наследственных нарушений обмена веществ, заложив основы современной медицинской генетики и биохимии. Именно алкаптонурия стала одним из первых примеров, продемонстрировавших связь генетического дефекта с конкретным биохимическим нарушением.
¶Исторические источники
- Гаррод А. Е. Inborn Errors of Metabolism. — Лондон, 1909.
- Внутриутробная диагностика наследственных болезней / под ред. Н. П. Кулакова. — М.: Медицина.
- Запруднов А. М., Григорьев К. И. Детские болезни с курсом неотложных состояний. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
- La Du B. N. Alkaptonuria // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.