Аминофенилмасляная кислота¶
Аминофенилмасляная кислота — общее название группы ароматических аминокислот, молекулы которых содержат фенильное кольцо, аминогруппу и боковую пропионовую (масляную) кислоту. Наиболее известным представителем является γ-амино-β-фенилмасляная кислота (ГАМК-β-фенилмасляная кислота, GABOB) — структурный аналог γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), нейромедиатора центральной нервной системы. Производные аминофенилмасляной кислоты, в частности баклофен, применяются в медицине как миорелаксанты и противосудорожные средства.
¶Химическая структура
Аминофенилмасляная кислота представляет собой производное масляной (масляной) кислоты, в котором один из атомов водорода замещён на аминогруппу и фенильное кольцо. Существует несколько изомеров, различающихся положением аминогруппы и фенильного заместителя в алифатической цепи:
- β-амино-β-фенилмасляная кислота (β-фенил-γ-аминомасляная кислота, GABOB) — содержит фенильное кольцо в β-положении относительно карбоксильной группы;
- γ-амино-β-фенилмасляная кислота — аминогруппа в γ-положении, фенильное кольцо в β-положении;
- α-амино-β-фенилмасляная кислота — относится к классу фенилаланиновых производных.
Молекулярная формула GABOB — C₁₀H₁₃NO₂, молярная масса около 179,2 г/моль. Соединение содержит два хиральных центра, поэтому существует в виде нескольких стереоизомеров; в фармакологии наибольшее значение имеют (R)- и (S)-формы, обладающие разной активностью.
¶Фармакологическое действие
Аминофенилмасляная кислота и её производные взаимодействуют с ГАМК-рецепторами центральной нервной системы. GABOB является агонистом ГАМК-рецепторов, однако его проникновение через гематоэнцефалический барьер ограничено из-за гидрофильных свойств. Для повышения нейроактивности производные GABOB модифицируют, например, заменяя карбоксильную группу на хлорфенильную, что приводит к созданию баклофена — одного из основных клинически применяемых препаратов.
Баклофен (β-(4-хлорфенил)-γ-аминомасляная кислота) — агонист ГАМК-B-рецепторов. Он уменьшает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (глутамата, аспартата), снижает мышечный тонус и подавляет спастичность. Препарат применяется при рассеянном склерозе, детском церебральном параличе, последствиях инсультов, спинальных патологиях, а также при алкогольной абстиненции.
¶Применение в медицине
Производные аминофенилмасляной кислоты используются в нескольких терапевтических областях:
| Препарат | Механизм | Основные показания |
|---|---|---|
| Баклофен | Агонист ГАМК-B-рецепторов | Спастичность при рассеянном склерозе, ДЦП, инсульте |
| Фенибут (β-фенил-ГАМК) | Агонист ГАМК-B, антагонист NMDA-рецепторов | Тревожные расстройства, астения, алкогольная абстиненция |
| GABOB (сам) | Агонист ГАМК-рецепторов | Судорожные состояния (ограниченное применение) |
Фенибут, синтезированный в ленинградском ВВМИМУ им. Кирова в 1970-х годах под руководством В. А. Воронина, является производным β-фенил-GABOB. Препарат обладает анксиолитическим, ноотропным и лёгким противосудорожным действием. В России фенибут включён в перечень жизненно необходимых лекарственных средств, однако в ряде стран (США, Канада, Австралия) не одобрен для клинического применения.
¶Синтез
Основные методы получения аминофенилмасляной кислоты включают:
- Кондензацію по Кновенагелю — взаимодействие ароматических альдегидов с малоновой кислотой с последующим восстановлением;
- Реакцию Габриэля — алкилирование фталимидом с последующим гидролизом;
- Каталитическое гидрирование β-нитрофенилакриловой кислоты;
- Биотехнологический синтез — ферментативное преобразование фенилаланина с помощью трансаминаз.
Промышленный синтез фенибута в России осуществляется из бензальдегида и малоновой кислоты через стадию β-фенил-γ-аминомасляной кислоты.
¶Физико-химические свойства
Аминофенилмасляная кислота — белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, плохо растворимое в органических растворителях. Температура плавления GABOB составляет около 195 °C (с разложением). В водных растворах аминокислота существует преимущественно в виде звиттериона.
¶История
GABOB был впервые синтезирован японскими исследователями в 1950-х годах при поиске структурных аналогов ГАМК с повышенной активностью. Баклофен синтезирован в 1962 году компанией Ciba-Geigy (Швейцария). Фенибут разработан в СССР в 1975 году и до сих пор производится преимущественно российскими фармацевтическими предприятиями.
¶См. также
- γ-Аминомасляная кислота
- Баклофен
- Фенибут
- ГАМК-рецепторы
¶Исторические источники
- Гейл, Д. Д. Фармакология ГАМК-производных. — М.: Медицина.
- Lapin, I. Phenibut: from preclinical to clinical use. — Journal of Neuropharmacology.
- Капчегашев, А. В. Фенибут: фармакология и клиническое применение. — СПб.