Ангиотензин-II

Ангиотензин-II — это пептидный гормон, образующийся в организме человека и животных из ангиотензина-I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Является одним из ключевых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующей артериальное давление, водно-солевой баланс и тонус сосудов. Обладает мощным сосудосуживающим действием, стимулирует секрецию альдостерона и вазопрессина, а также участвует в процессах ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

Биосинтез и метаболизм

Образование из ангиотензиногена

Синтез ангиотензина-II начинается с выработки ангиотензиногена — глобулина, продуцируемого преимущественно печенью. Под действием фермента ренина, секретируемого юкстагломерулярными клетками почек в ответ на снижение артериального давления, гипонатриемию или стимуляцию симпатической нервной системы, ангиотензиноген расщепляется с образованием декапептида ангиотензина-I (Анг-I, 1-10 аминокислот).

Превращение в ангиотензин-II

Ангиотензин-I не обладает значительной биологической активностью. Его превращение в активный октапептид ангиотензин-II (Анг-II, 1-8 аминокислот) катализируется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II), который в основном локализован на мембранах эндотелиальных клеток сосудов, особенно в лёгких. АПФ отщепляет от ангиотензина-I две C-концевые аминокислоты (гистидин и лейцин).

Альтернативные пути синтеза

Помимо классического пути (ренин → АПФ), ангиотензин-II может образовываться под действием других ферментов, таких как химаза (в миокарде, сосудистой стенке), катепсин G, тонин и эластаза. Эти альтернативные пути особенно значимы в тканях (например, в сердце, почках, мозге) и могут поддерживать локальные концентрации ангиотензина-II даже при полной блокаде АПФ.

Деградация

Биологический период полураспада ангиотензина-II в плазме крови составляет около 30–60 секунд. Он быстро инактивируется аминопептидазами (преимущественно аминопептидазой A), которые отщепляют N-концевую аспарагиновую кислоту, превращая гормон в ангиотензин-III (Ang 2-8). Ангиотензин-III, в свою очередь, обладает примерно 40% активности ангиотензина-II в отношении стимуляции секреции альдостерона, но значительно слабее влияет на тонус сосудов. Дальнейший гидролиз приводит к образованию неактивных метаболитов.

Физиологические эффекты

Ангиотензин-II действует через два основных типа рецепторов: AT1-рецепторы (тип 1) и AT2-рецепторы (тип 2). Большинство классических эффектов гормона опосредовано AT1-рецепторами.

Сосудосуживающее действие (вазоконстрикция)

Ангиотензин-II является одним из самых мощных известных вазоконстрикторов. Связываясь с AT1-рецепторами на гладкомышечных клетках артериол, он вызывает их сокращение, что приводит к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и, как следствие, к росту артериального давления. Вазоконстрикция наиболее выражена в сосудах почек, кожи, кишечника и мозга.

Регуляция водно-солевого баланса

• Стимуляция секреции альдостерона: Ангиотензин-II напрямую стимулирует клубочковую зону коры надпочечников к выделению альдостерона. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия и воды в дистальных канальцах почек, а также выведение калия, что увеличивает объём циркулирующей крови (ОЦК) и повышает давление.
• Стимуляция секреции вазопрессина (АДГ): Воздействуя на гипоталамус, ангиотензин-II усиливает выброс антидиуретического гормона из задней доли гипофиза. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды в собирательных трубочках почек, дополнительно задерживая жидкость.
• Стимуляция жажды: Центральное действие ангиотензина-II на субфорникальный орган и сосудистый орган терминальной пластинки головного мозга вызывает чувство жажды и побуждает к потреблению воды.
• Прямое действие на почки: Ангиотензин-II сужает эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что повышает фильтрационное давление и способствует сохранению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при снижении системного давления. Однако при длительной гиперстимуляции это может приводить к повреждению клубочков.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

• Положительный инотропный и хронотропный эффекты: Ангиотензин-II усиливает сократимость миокарда и увеличивает частоту сердечных сокращений (опосредованно, через стимуляцию симпатической нервной системы).
• Ремоделирование сосудов и сердца: Хроническая активация AT1-рецепторов способствует гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, фиброзу миокарда и сосудистой стенки, что ведёт к утолщению стенок артерий и развитию диастолической дисфункции левого желудочка.
• Активация симпатической нервной системы: Ангиотензин-II усиливает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и повышает чувствительность сосудов к его действию.

Прочие эффекты

• Провоспалительное действие: Стимулирует экспрессию молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), хемокинов и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), способствуя развитию воспаления в сосудистой стенке.
• Окислительный стресс: Активирует NADPH-оксидазу, что приводит к образованию активных форм кислорода (супероксид-аниона), повреждающих эндотелий.
• Влияние на гемостаз: Увеличивает синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), подавляя фибринолиз и способствуя тромбообразованию.
• Ростовые факторы: Участвует в регуляции роста клеток, ангиогенезе и репарации тканей.

Рецепторы ангиотензина-II

Выделяют два основных подтипа рецепторов, которые оказывают противоположные эффекты:

При нормальных физиологических условиях AT1-рецепторы доминируют, и их активация определяет большинство эффектов ангиотензина-II. AT2-рецепторы, напротив, часто оказывают защитное действие, модулируя избыточную стимуляцию AT1.

Патологическая роль

Избыточная активность ангиотензина-II играет ключевую роль в развитии и прогрессировании многих заболеваний:

• Артериальная гипертензия: Повышенное образование ангиотензина-II является одной из главных причин эссенциальной гипертензии, а также реноваскулярной гипертензии (например, при стенозе почечной артерии).
• Хроническая сердечная недостаточность: Активация РААС при снижении насосной функции сердца приводит к вазоконстрикции, задержке жидкости и ремоделированию миокарда, что ухудшает прогноз.
• Диабетическая нефропатия: Ангиотензин-II способствует гломерулосклерозу, протеинурии и снижению функции почек у пациентов с сахарным диабетом.
• Атеросклероз: Провоспалительные и прооксидантные эффекты гормона ускоряют развитие атеросклеротических бляшек.
• Гипертрофия левого желудочка: Хроническая стимуляция AT1-рецепторов ведёт к утолщению стенки левого желудочка, что является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий.

Фармакологическое ингибирование

Понимание роли ангиотензина-II привело к созданию двух основных классов лекарственных препаратов, широко применяемых при лечении гипертензии, сердечной недостаточности и нефропатии:

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): Блокируют образование ангиотензина-II из ангиотензина-I. Примеры: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Снижают уровень ангиотензина-II в плазме и тканях, одновременно повышая уровень брадикинина (который также разрушается АПФ), что усиливает сосудорасширяющий эффект.
2. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА, сартаны): Конкурентно блокируют AT1-рецепторы, не влияя на образование самого гормона. Примеры: лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан. При этом уровень ангиотензина-II может даже повышаться, но его действие на AT1-рецепторы подавлено, что может приводить к дополнительной стимуляции AT2-рецепторов.

Оба класса препаратов доказали свою эффективность в снижении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В клинической практике также используется прямой ингибитор ренина (алискирен), который блокирует начальный этап синтеза ангиотензина-II.

Интересные факты

• Ангиотензин-II был впервые выделен и идентифицирован в 1950-х годах независимо двумя группами учёных: в США (Леонард Скиггс и коллеги) и в Аргентине (Эдуардо Мендес и Хуан Карлос Фасиоло).
• Первоначально вещество называли «ангиотонином» или «гипертензином», пока не было достигнуто соглашение о едином названии «ангиотензин».
• Внутривенное введение ангиотензина-II здоровому добровольцу вызывает немедленное и значительное повышение артериального давления, которое нормализуется в течение нескольких минут после прекращения инфузии.
• Препарат «ангиотензинамид» (синтетический аналог ангиотензина-II) ранее использовался в кардиохирургии для коррекции гипотензии, но в настоящее время вытеснен более безопасными вазопрессорами (например, норадреналином).
• В 2021 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило синтетический ангиотензин-II (Giapreza) для лечения септического шока, резистентного к другим вазопрессорам.

Источники

• Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 14th Edition.
• Harrison's Principles of Internal Medicine, 21st Edition.
• Rang and Dale's Pharmacology, 9th Edition.
• Fyhrquist F., Saijonmaa O. (2008). "Renin-angiotensin system revisited". Journal of Internal Medicine.
• Ferrario C. M. (2006). "Role of angiotensin II in cardiovascular disease therapeutic implications of more than a century of research". Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System.
• Патофизиология: учебник / под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга, О. И. Уразовой. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.