Антагонисты кальция: классификация и применение¶

Антагонисты кальция (также блокаторы кальциевых каналов, кальциевые блокаторы) — это группа лекарственных препаратов, которые блокируют поступление ионов кальция в клетки через кальциевые каналы L-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудов, миокарда и проводящей системы сердца. Основным клиническим эффектом антагонистов кальция является снижение артериального давления, уменьшение сократимости миокарда и урежение частоты сердечных сокращений, что определяет их применение при гипертонической болезни, стенокардии и некоторых аритмиях.

¶История открытия

История антагонистов кальция начинается с работ немецкого фармаколога Альбрехта Флекенштейна, который в 1960-х годах изучал коронарорасширяющие свойства препарата верапамил, синтезированного в 1962 году. Флекенштейн обнаружил, что эффект верапамила имитирует состояние, возникающее при удалении кальция из питательной среды, и ввёл термин «кальциевый антагонизм». В 1969 году в Японии был синтезирован нифедипин, который стал родоначальником дигидропиридинового подкласса. В 1970-х годах появился дилтиазем, представитель бензотиазепинов. В 1980-х годах были разработаны препараты второго поколения с улучшенной фармакокинетикой (амлодипин, фелодипин), а в 1990-х — третьего поколения (лацидипин, леканидипин). За открытие механизмов кальциевого транспорта в 1991 году Эрвин Неер и Берт Сакман получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине, что подтвердило научную основу действия этой группы препаратов.

¶Классификация

Антагонисты кальция классифицируют по химической структуре и селективности действия. По химическому строению выделяют три основные группы:

• Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин, никардипин, лацидипин, леканидипин) — обладают преимущественным действием на гладкую мускулатуру сосудов, оказывая выраженный вазодилатирующий эффект. Они практически не влияют на автоматизм синусового узла и атриовентрикулярную проводимость.
• Фенилалкиламины (верапамил) — действуют преимущественно на миокард и проводящую систему, уменьшают сократимость, урежают частоту сердечных сокращений и замедляют атриовентрикулярную проводимость.
• Бензотиазепины (дилтиазем) — занимают промежуточное положение, оказывая сбалансированное действие на сосуды и сердце.

По длительности действия различают препараты короткого действия (нифедипин в обычной форме) и пролонгированные формы, обеспечивающие стабильную концентрацию в течение 24 часов. Препараты третьего поколения (лацидипин, леканидипин) обладают высокой липофильностью и медленным началом действия, что снижает риск рефлекторной тахикардии.

¶Механизм действия

Кальциевые каналы L-типа представляют собой трансмембранные белки, которые открываются при деполяризации клеточной мембраны и обеспечивают вход ионов кальция внутрь клетки. В гладкомышечных клетках сосудов повышение внутриклеточного кальция запускает сокращение, а в кардиомиоцитах — обеспечивает процесс возбуждения-сокращения. Антагонисты кальция связываются с α1-субъединицей канала в месте, отличном от сайта связывания дигидропиридинов, и стабилизируют канал в инактивированном состоянии.

Блокада кальциевых каналов приводит к снижению концентрации кальция в цитоплазме, что вызывает расслабление гладкомышечных клеток артериол и расширение периферических сосудов. В миокарде уменьшается сила сокращения (отрицательный инотропный эффект), а в клетках синусового и атриовентрикулярного узлов замедляется проведение импульса (отрицательный дромотропный и хронотропный эффекты). Особенностью дигидропиридинов является преимущественное связывание с каналами в состоянии покоя, что объясняет их сосудистую селективность.

¶Фармакокинетика

Большинство антагонистов кальция хорошо всасываются при приёме внутрь, однако подвергаются интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, что снижает их биодоступность. Верапамил имеет биодоступность около 20–35 %, нифедипин — 40–70 %, амлодипин — 60–80 %. Все препараты связываются с белками плазмы на 90–98 %. Период полувыведения варьирует: у нифедипина он составляет 2–5 часов (у пролонгированных форм — до 24 часов), у верапамила — 3–7 часов, у амлодипина — 35–50 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки. Метаболизм осуществляется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4), выведение — с желчью и мочой. При печёночной недостаточности требуется коррекция дозы, при почечной — в меньшей степени.

¶Применение в медицине

Антагонисты кальция применяются при следующих состояниях:

• Артериальная гипертензия — дигидропиридины длительного действия (амлодипин, фелодипин) рекомендуются в качестве препаратов первой линии для монотерапии и в составе комбинированной терапии. Они особенно эффективны у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией и у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.
• Стенокардия — верапамил и дилтиазем применяются при вазоспастической стенокардии (вариант Принцметала), а также при стабильной стенокардии напряжения, особенно при противопоказаниях к бета-блокаторам. Дигидропиридины назначают при сочетании стенокардии с гипертензией.
• Наджелудочковые аритмии — верапамил и дилтиазем используются для купирования и профилактики пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, а также для контроля частоты желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий.
• Гипертрофическая кардиомиопатия — верапамил уменьшает обструкцию выносящего тракта и улучшает диастолическую функцию левого желудочка.

Внутривенное введение верапамила применяется для купирования пароксизмальных тахикардий в условиях стационара.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты различаются в зависимости от группы. Дигидропиридины вызывают вазодилатацию, что проявляется головной болью, покраснением лица, ощущением жара, периферическими отёками голеней (из-за расширения артериол без соответствующего расширения венул) и рефлекторной тахикардией. Верапамил и дилтиазем могут вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, запоры (особенно верапамил) и усугубление сердечной недостаточности за счёт отрицательного инотропного эффекта.

Противопоказания включают кардиогенный шок, выраженную артериальную гипотензию, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярную блокаду II–III степени (для верапамила и дилтиазема), острый инфаркт миокарда с сердечной недостаточностью. Верапамил и дилтиазем не следует сочетать с бета-адреноблокаторами из-за риска тяжёлой брадикардии и асистолии. Препараты короткого действия (обычный нифедипин) не рекомендуются для длительной терапии гипертензии из-за нестабильного контроля давления и риска сердечно-сосудистых осложнений.

¶Взаимодействие с другими препаратами

Антагонисты кальция метаболизируются изоферментом CYP3A4, поэтому их концентрация повышается при одновременном приёме ингибиторов этого фермента (кетоконазол, макролиды, грейпфрутовый сок) и снижается при применении индукторов (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал). Верапамил и дилтиазем повышают концентрацию статинов, циклоспорина и дигоксина. Дигидропиридины могут усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных средств. Сочетание верапамила с бета-блокаторами требует осторожности и мониторинга электрокардиограммы.

¶Особенности применения у отдельных групп пациентов

У пожилых пациентов антагонисты кальция эффективны и хорошо переносятся, однако дигидропиридины чаще вызывают периферические отёки. При беременности препараты этой группы не рекомендуются в первом триместре; нифедипин иногда применяется во втором и третьем триместрах для лечения гипертензии и токолиза. При кормлении грудью препараты проникают в молоко в небольших количествах и считаются относительно безопасными. У пациентов с сахарным диабетом антагонисты кальция метаболически нейтральны, что делает их предпочтительными при сочетании диабета с гипертензией. При хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса противопоказаны верапамил и дилтиазем, тогда как амлодипин может применяться при отсутствии противопоказаний.