Авермектины: структура и биологическая активность¶

Авермектины — группа макроциклических лактонов, продуцируемых актиномицетами рода Streptomyces (преимущественно Streptomyces avermitilis), обладающих выраженной противопаразитарной активностью в отношении нематод, членистоногих и некоторых других беспозвоночных. Открытые в 1970-х годах, авермектины стали основой класса лекарственных средств, применяемых в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве.

¶История открытия

Авермектины были выделены в 1975 году исследовательской группой компании Merck Sharp & Dohme под руководством Сатоси Омуры из образца почвы, собранного в Японии. Штамм Streptomyces avermitilis (первоначально названный Streptomyces avermectinius) продемонстрировал способность синтезировать соединения, эффективные против круглых червей. В 1976 году Уильям Кэмпбелл и его коллеги показали их активность в отношении нематод у животных. За разработку авермектинов Омура и Кэмпбелл были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2015 году.

¶Химическая структура

Авермектины представляют собой 16-членные макроциклические лактоны, соединённые с дисaccharide-фрагментом (двумя молекулами олеандрозы) через гликозидную связь. Основу молекулы составляет тетрагидрофурановое кольцо и спирокетальная система. В зависимости от заместителей в положениях C5, C22–C23 и C25 различают восемь природных авермектинов: A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, B2b. Наибольшее практическое значение имеет авермектин B1a, составляющий основу коммерческих препаратов.

¶Ключевые структурные особенности

• Макроциклическое лактонное кольцо — определяет липофильность и способность проникать через биологические мембраны.
• Дисахаридный фрагмент — влияет на растворимость и биодоступность.
• Спирокетальная группировка — обеспечивает конформационную жёсткость молекулы.
• Двойная связь C22–C23 — у производного ивермектина гидрирована, что повышает безопасность.

На основе природных авермектинов получены полусинтетические производные: ивермектин (22,23-дигидроавермектин B1), дорамектин (циклогексил-замещённый авермектин B1), эприномектин (4''-эпиацетиламино-авермектин B1) и селамектин (монооксим авермектина B1).

¶Механизм действия

Авермектины действуют на глутамат-зависимые хлоридные каналы, которые присутствуют у беспозвоночных, но отсутствуют у млекопитающих. Связывание с рецептором вызывает необратимое открытие канала, гиперполяризацию клеточной мембраны и паралич нервно-мышечной передачи у паразита. У нематод и членистоногих это приводит к гибели вследствие паралича мускулатуры глотки и соматической мускулатуры.

У млекопитающих авермектины также взаимодействуют с ГАМК-рецепторами, однако их сродство к ним значительно ниже, а гематоэнцефалический барьер ограничивает проникновение в центральную нервную систему, что обеспечивает относительно высокий профиль безопасности.

¶Биологическая активность

¶Противонематодная активность

Авермектины эффективны против широкого спектра кишечных и тканевых нематод, включая виды родов Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Dictyocaulus, а также филярий (Onchocerca, Dirofilaria). Ивермектин является препаратом выбора при онхоцеркозе у человека.

¶Инсектицидная и акарицидная активность

Соединения проявляют активность против насекомых и клещей, включая вшей, блох, иксодовых и чесоточных клещей. В сельском хозяйстве авермектины применяются для защиты растений от вредителей отрядов Lepidoptera, Diptera, Thysanoptera и Acarina.

¶Антибактериальная и противогрибковая активность

Авермектины не проявляют значимой активности в отношении бактерий и грибов, что отличает их от других макролидов.

¶Применение

¶Ветеринария

Авермектины широко используются для лечения и профилактики паразитарных заболеваний крупного рогатого скота, овец, свиней, лошадей, собак и кошек. Препараты выпускаются в форме инъекционных растворов, пероральных паст, растворов для наружного применения (pour-on).

¶Медицина

Ивермектин применяется для лечения онхоцеркоза, стронгилоидоза, аскаридоза, энтеробиоза и других гельминтозов. В 2020-х годах изучалась его активность в отношении вирусов, однако официальные рекомендации ограничивают его применение противопаразитарными показаниями.

¶Сельское хозяйство

Авермектины (абамектин, эмамектина бензоат) используются в качестве инсектоакарицидов для обработки плодовых, овощных и декоративных культур. Они эффективны в низких концентрациях и быстро разлагаются в окружающей среде.

¶Токсичность и безопасность

Острая токсичность авермектинов для млекопитающих умеренная (ЛД50 для мышей — около 50 мг/кг при пероральном введении). Основные риски связаны с передозировкой, которая может вызывать атаксию, тремор и угнетение дыхания. У собак пород колли и родственных пород наблюдается повышенная чувствительность из-за мутации гена MDR1, нарушающей выведение препарата из мозга.

¶Устойчивость

Длительное применение авермектинов привело к формированию устойчивых популяций паразитов, особенно у жвачных животных. Механизмы резистентности включают мутации в генах глутамат-зависимых хлоридных каналов и усиление активности транспортных белков, выводящих препарат из клеток.

¶Источники

• Омура С., Кэмпбелл У. — Нобелевские лекции по физиологии и медицине, 2015.
• Бург Р. и др. — «Avermectins, new family of potent anthelmintic agents», 1979.
• Ветеринарная фармакология и токсикология, под ред. В. Д. Соколова, 2013.
• Доклады ВОЗ по применению ивермектина при онхоцеркозе.