Барбитуровая кислота¶

Барбитуровая кислота — органическое гетероциклическое соединение, производное пиримидина, представляющее собой белый кристаллический порошок без запаха. Является родоначальником класса барбитуратов — лекарственных средств, обладающих седативным, снотворным и противосудорожным действием. Впервые синтезирована в 1864 году немецким химиком Адольфом фон Байером.

¶История открытия

Барбитуровая кислота была впервые получена 4 декабря 1864 года Адольфом фон Байером, который в то время работал в лаборатории Фридриха Августа Кекуле в Генте. Байер синтезировал соединение путём конденсации мочевины с малоновой кислотой. Согласно распространённой легенде, название кислоте было дано в честь женщины по имени Барбара — либо возлюбленной Байера, либо его знакомой, которая подарила ему букет цветов в день открытия. Сам Байер, однако, отрицал эту версию, утверждая, что название происходит от греческого слова «барбарос» (варварский, чуждый), поскольку соединение казалось ему необычным и «диким». Вторая часть названия — «уровая» — происходит от греческого «урон» (моча), так как мочевина является одним из исходных веществ.

Первоначально кислота не имела практического применения и рассматривалась как лабораторный курьёз. Только в 1903 году немецкие химики Эмиль Фишер и Йозеф фон Меринг, работавшие в Берлинском университете, синтезировали на её основе диэтилбарбитуровую кислоту, получившую название веронал (барбитал). Это соединение стало первым барбитуратом, применённым в медицине в качестве снотворного средства. С этого момента барбитуровая кислота приобрела важное промышленное значение как ключевой прекурсор для синтеза многочисленных производных.

¶Химические свойства и строение

Барбитуровая кислота имеет молекулярную формулу C₄H₄N₂O₃ и молекулярную массу 128,09 г/моль. В её структуре присутствует шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее два атома азота и три карбонильные группы (кетонные группы). Соединение существует в нескольких таутомерных формах: кето-форма (преобладает в кристаллическом состоянии) и енольные формы (в растворах). Благодаря наличию енольных групп кислота проявляет слабые кислотные свойства: значение pKa составляет около 4,0.

Кислота хорошо растворима в горячей воде, умеренно — в холодной воде и органических растворителях, таких как этанол и эфир. При нагревании выше 245 °C разлагается без плавления. С металлами образует соли — барбитураты, многие из которых хорошо кристаллизуются. Взаимодействие с азотистой кислотой приводит к образованию виолуровой кислоты — окрашенного соединения, что используется в аналитической химии для качественного определения барбитуровой кислоты.

Важнейшей химической особенностью является способность атома водорода при пятом углеродном атоме кольца замещаться на различные органические радикалы. Именно эта реакция лежит в основе синтеза большинства фармакологически активных барбитуратов. Введение двух заместителей (обычно алкильных или арильных групп) при пятом атоме углерода превращает барбитуровую кислоту в соединение с выраженным действием на центральную нервную систему.

¶Синтез

Классический метод получения барбитуровой кислоты — конденсация мочевины с малоновой кислотой или её эфирами в присутствии дегидратирующих агентов, таких как хлорокись фосфора или уксусный ангидрид. Реакция протекает при нагревании смеси реагентов:

(NH₂)₂CO + CH₂(COOH)₂ → C₄H₄N₂O₃ + 2H₂O

В промышленности чаще используют диэтилмалонат, который конденсируют с мочевиной в присутствии этилата натрия. Выход продукта составляет 60–80% от теоретического. Альтернативные методы включают циклизацию уреидов малоновой кислоты, а также взаимодействие малоновой кислоты с циановой кислотой. Современные лабораторные методики допускают использование микроволнового облучения для ускорения реакции и повышения выхода.

¶Производные барбитуровой кислоты

Замещённые барбитуровой кислоты, у которых атомы водорода при пятом атоме углерода заменены на органические радикалы, образуют обширную группу соединений, известных как барбитураты. В зависимости от структуры заместителей различают:

Длительно действующие (фенобарбитал, барбитал) — продолжительность действия 6–12 часов, применяются при эпилепсии и бессоннице.
Среднедействующие (амобарбитал, бутабарбитал) — действие 4–6 часов, используются как снотворные.
Короткодействующие (пентобарбитал, секобарбитал) — действие 2–4 часа, применяются для премедикации перед операциями.
Ультракороткодействующие (тиопентал натрия, метогекситал) — действие 15–30 минут, используются для внутривенной анестезии.

Фармакологическая активность барбитуратов зависит от липофильности заместителей: чем более жирорастворимо соединение, тем быстрее оно проникает через гематоэнцефалический барьер и тем короче его действие. Механизм действия связан с усилением ингибирующего влияния гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМК-А-рецепторы, что приводит к открытию хлоридных каналов и гиперполяризации нейронов.

Кроме медицинских барбитуратов, из барбитуровой кислоты синтезируют красители, в частности барбитуровый жёлтый, а также некоторые индикаторы. Производное барбитуровой кислоты — 2-тиобарбитуровая кислота — используется в аналитической биохимии для определения продуктов перекисного окисления липидов (ТБК-активные вещества).

¶Применение в медицине

До середины XX века барбитураты были основными снотворными и седативными средствами в мировой медицинской практике. Фенобарбитал, синтезированный в 1912 году, и поныне входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения. Его применяют для длительного лечения эпилепсии, особенно у детей, а также при неонатальных судорогах.

Тиопентал натрия, введённый в практику в 1934 году, оставался стандартным средством для индукции общей анестезии на протяжении десятилетий. В настоящее время он вытеснен пропофолом, однако в ряде стран продолжает использоваться в анестезиологии и для проведения смертной казни (в США).

Барбитураты также применялись для лечения тревожных расстройств, однако из-за высокого риска привыкания, синдрома отмены и опасных взаимодействий с алкоголем их использование в психиатрии практически полностью прекращено. В России фенобарбитал и другие барбитураты относятся к списку III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ. Оборот этих веществ ограничен, отпуск из аптек осуществляется только по специальным рецептам.

¶Токсикология и риски

Барбитуровая кислота сама по себе малотоксична и не обладает психоактивным действием. Однако её производные представляют значительную опасность при передозировке. Острая интоксикация барбитуратами характеризуется угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга, что приводит к коме, остановке дыхания и смерти. Летальная доза фенобарбитала для взрослого человека составляет примерно 6–10 г.

Хроническое употребление барбитуратов вызывает лекарственную зависимость (барбитуроманию), сопровождающуюся толерантностью и выраженным абстинентным синдромом. Резкая отмена препарата после длительного приёма может спровоцировать судороги, галлюцинации и делирий, опасный для жизни. Взаимодействие барбитуратов с этанолом потенцирует угнетающее действие на центральную нервную систему и значительно повышает риск летального исхода.

¶Современное значение

В современной медицине барбитуровая кислота и её производные утратили доминирующее положение в фармакотерапии. На смену барбитуратам пришли бензодиазепины (диазепам, нитразепам), обладающие более высоким терапевтическим индексом и меньшим риском зависимости. Тем не менее фенобарбитал сохраняет значение в лечении эпилепсии, особенно в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения, благодаря низкой стоимости и доказанной эффективности.

В аналитической химии барбитуровая кислота применяется в качестве реагента для спектрофотометрического определения аминов и альдегидов. В биохимии тест с 2-тиобарбитуровой кислотой используется для оценки степени окислительного стресса в биологических образцах. Кроме того, барбитуровая кислота служит исходным соединением для синтеза некоторых полимерных материалов и флуоресцентных красителей.

¶Источники

Фишер Э. «Из моей жизни» / пер. с нем. — М.: Наука, 1987.
Машковский М. Д. «Лекарственные средства». — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
Кнунянц И. Л. (ред.) «Химическая энциклопедия»: в 5 т. — М.: Советская энциклопедия, 1988. — Т. 1.
Goodman L. S., Gilman A. «The Pharmacological Basis of Therapeutics». — 12th ed. — New York: McGraw-Hill, 2011.
Budavari S. (ed.) «The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals». — 14th ed. — Whitehouse Station: Merck & Co., 2006.