Биодоступность в фармакологии¶
Биодоступность (от др.-греч. βίος — «жизнь» и лат. disponere — «располагать») — фармакокинетический параметр, характеризующий скорость и полноту поступления лекарственного вещества из лекарственной формы в системный кровоток. Определяется как доля активного вещества препарата, которая в неизменённом виде достигает места действия. Биодоступность принято выражать в процентах относительно той же дозы препарата, введённой внутривенно (для которой биодоступность принимается равной 100 %).
¶Определение и количественная оценка
Биодоступность обозначается символом F и рассчитывается по формуле:
F = (AUCпероральный / Doseпероральный) ÷ (AUCв/в / Doseв/в) × 100 %,
где AUC (Area Under the Curve) — площадь под кривой «концентрация — время», отражающая суммарное воздействие препарата на организм. Если биодоступность вещества при приёме внутрь составляет, например, 60 %, это означает, что 40 % введённой дозы не доходит до системного кровотока в активной форме.
Помимо величины F, важное значение имеют скорость нарастания концентрации ( Tmax — время достижения максимальной концентрации) и максимальная концентрация в плазме ( Cmax). Эти три параметра характеризуют профиль поступления препарата в организм.
¶Факторы, влияющие на биодоступность
¶Фармакокинетический эффект «первого прохода»
Наибольшее значение имеет эффект первого прохода через печень. При пероральном приёме препарат всасывается в кишечнике и по воротной вене поступает в печень, где подвергается метаболизму под действием ферментов системы цитохрома P450. Значительная часть вещества может быть инактивирована ещё до попадания в общий кровоток. Сублингвальный приёме (под язык) и ректальное введение позволяют частично обойти этот барьер, так как венозный отток из соответствующих областей идёт мимо печени.
¶Физико-химические свойства вещества
Всасывание зависит от:
- молекулярной массы (хуже всасываются вещества с массой более 500–600 Да);
- липофильности (коэффициент распределения log P);
- степени ионизации (по правилу Хендерсона — Гессельбальха);
- растворимости в воде и жирах;
- устойчивости в кислой среде желудка.
¶Факторы, связанные с лекарственной формой
Размер и форма частиц, наличие вспомогательных веществ, тип покрытия таблетки, скорость высвобождения активного вещества — всё это определяет, какая доля препарата будет доступна для всасывания. Кишечнорастворимые оболочки защищают вещества, разрушающиеся в кислой среде желудка.
¶Факторы, связанные с организмом пациента
- Состояние желудочно-кишечного тракта (воспаление, повышенная или пониженная моторика, резекция кишечника).
- Наличие пищи в желудке (некоторые препараты — например, гризеофульвин, ритонавир — лучше всасываются с пищей, другие, наоборот, хуже).
- Возраст (у новорождённых и пожилых людей ферментные системы работают иначе).
- Генетические полиморфизмы ферментов и транспортёров (например, полиморфизм CYP2D6).
- Одновременный приём других лекарственных средств, ингибирующих или индуцирующих ферменты печени и транспортёры (P-гликопротеин).
¶Пути введения и биодоступность
| Путь введения | Биодоступность | Примечание |
|---|---|---|
| Внутривенный | 100 % (принято за эталон) | Обход барьеров всасывания |
| Сублингвальный | Высокая | Обход эффекта первого прохода |
| Ректальный | Средняя и высокая | Частичный обход печёночного метаболизма |
| Пероральный | Значительно варьирует | Основной путь, максимальное влияние факторов |
| Подкожный, внутримышечный | Высокая | Зависит от кровоснабжения места инъекции |
| Ингаляционный | Средняя | Зависит от размера аэрозольных частиц |
| Трансдермальный | Низкая, но стабильная | Медленное высвобождение через кожу |
¶Биоэквивалентность
Биоэквивалентность — статистическое сравнение биодоступности двух лекарственных форм одного и того же вещества (обычно оригинального препарата и дженерика). Если 90 % доверительный интервал отношения показателей AUC и Cmax находится в пределах 80–125 %, препараты считаются биоэквивалентными. Требования к биоэквивалентности закреплены в документах ВОЗ, FDA и регуляторных актах Российской Федерации (приказы Минздрава, руководства ЕАЦПМП).
¶Повышение биодоступности
Фармацевтическая промышленность использует несколько стратегий:
- Создание аморфных форм вещества (в отличие от кристаллических) — примером служит аморфный атазанавир.
- Использование наночастиц и липосомальных форм.
- Введение ингибиторов ферментов (ритонавир как «усилитель» протеазных ингибиторов при ВИЧ-инфекции).
- Солевые и эфирные пролекарственные формы.
- Технологии микронизации и наноизмельчения.
¶Практическое значение
Знание биодоступности необходимо для расчёта дозировок, сравнения лекарственных форм, оценки взаимодействий между препаратами и разработки генерических лекарств. От биодоступности напрямую зависит, достигнет ли препарат терапевтической концентрации в крови и, соответственно, будет ли лечение эффективным.
Источники:
- Лекарственные средства / Под ред. А. К. Маршалла. — М.: Практика.
- Руководство по доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных средств (ГОСТ Р 55669-2013).
- Тезисы ВОЗ «Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability».
- Рудаков Б. М. Фармакокинетика. — СПб.: СпецЛит.
- Биофармацевтическое классификационное системное руководство (BCS), FDA.