Болезнь Гоше

Болезнь Гоше — это наследственное лизосомное заболевание накопления, относящееся к группе сфинголипидозов. Оно вызывается мутациями в гене GBA, кодирующем фермент глюкоцереброзидазу (бета-глюкозидазу), что приводит к накоплению глюкоцереброзида (глюкозилцерамида) в макрофагах различных органов и тканей. В результате образуются характерные клетки Гоше, которые инфильтрируют костный мозг, селезёнку, печень и, в тяжёлых формах, центральную нервную систему. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

История

Болезнь впервые описана французским врачом Филиппом Гоше (Philippe Gaucher) в 1882 году. Он наблюдал пациентку с увеличенной селезёнкой и печенью и описал в своей диссертации «Об эпителиальной гипертрофии селезёнки» (De l'épithéliome primitif de la rate) клетки, позже названные его именем. В 1907 году американский патолог Л. М. Пинкус (L. M. Pincus) подтвердил, что болезнь является наследственной. В 1965 году биохимики Р. О. Брэди (R. O. Brady) и его коллеги идентифицировали дефицит фермента глюкоцереброзидазы как причину заболевания. В 1990-х годах был клонирован ген GBA, что позволило разработать методы генетического тестирования и ферментозаместительной терапии.

Эпидемиология

Болезнь Гоше является редким (орфанным) заболеванием. Распространённость в общей популяции составляет примерно 1 на 40 000–60 000 человек. Наиболее часто встречается среди евреев-ашкенази, где частота носительства мутаций достигает 1 на 10–15 человек, а заболеваемость — 1 на 800–1000 новорождённых. В России точные статистические данные ограничены, но по оценкам, число пациентов составляет несколько сотен человек. Заболевание встречается у людей всех рас и этнических групп, но с разной частотой.

Этиология и патогенез

Генетика

Болезнь Гоше вызывается мутациями в гене GBA, расположенном на длинном плече хромосомы 1 (1q21). На сегодняшний день описано более 400 различных мутаций, наиболее частыми из которых являются:

• N370S (мутация в кодоне 370) — ассоциирована с лёгкими формами болезни (тип 1), особенно распространена среди евреев-ашкенази.
• L444P — часто связана с нейронопатическими формами (типы 2 и 3).
• 84GG — вставка, приводящая к тяжёлому течению.

Ген GBA расположен вблизи гена GBA1, мутации которого связаны с болезнью Паркинсона. Носители мутаций GBA имеют повышенный риск развития болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.

Патогенез

Дефицит фермента глюкоцереброзидазы приводит к накоплению субстрата — глюкоцереброзида (глюкозилцерамида) — в лизосомах макрофагов. Эти перегруженные клетки, называемые клетками Гоше, имеют характерный вид «сморщенной бумаги» или «гофрированной ткани» при микроскопии. Они инфильтрируют:

• Костный мозг — вызывая анемию, тромбоцитопению, лейкопению и поражение костей.
• Селезёнку — приводя к спленомегалии (увеличению селезёнки) и гиперспленизму.
• Печень — вызывая гепатомегалию и, редко, фиброз.
• Центральную нервную систему — в нейронопатических формах (типы 2 и 3) накопление глюкоцереброзида в нейронах и глиальных клетках приводит к нейродегенерации.

Классификация

Традиционно выделяют три клинических типа болезни Гоше, различающихся по наличию и тяжести поражения нервной системы:

Тип 1 (не-нейронопатический)

Наиболее распространённая форма (около 90–95% всех случаев). Характеризуется поражением внутренних органов и костной системы без вовлечения центральной нервной системы. Симптомы могут проявляться в любом возрасте: от детства до взрослого. Основные проявления:

• Спленомегалия и гепатомегалия.
• Анемия, тромбоцитопения, склонность к кровотечениям.
• Боли в костях, остеопороз, патологические переломы, «бутылкообразная» деформация бедренных костей.
• Задержка роста у детей.
• Лёгочная гипертензия (редко).

Тип 2 (острый нейронопатический)

Редкая, тяжёлая форма, проявляющаяся в младенчестве (обычно до 6 месяцев). Характеризуется быстрым прогрессированием и летальным исходом в течение первых 2–3 лет жизни. Симптомы:

• Тяжёлое поражение ЦНС: судороги, спастичность, опистотонус, задержка психомоторного развития.
• Гепатоспленомегалия.
• Нарушение глотания, дыхания.
• Характерный симптом: «окуломоторная апраксия» (нарушение произвольных движений глаз).

Тип 3 (хронический нейронопатический)

Форма с более медленным прогрессированием, чем тип 2, но с вовлечением ЦНС. Симптомы появляются в детстве или подростковом возрасте. Характерны:

• Гепатоспленомегалия и поражение костей.
• Неврологические симптомы: судороги, миоклонии, атаксия, когнитивные нарушения, окуломоторная апраксия.
• Часто встречается у пациентов из определённых популяций (например, в Швеции — форма Норрботтен).

Дополнительные формы

• Перинатальная летальная форма — крайне тяжёлое течение, проявляющееся внутриутробно или сразу после рождения, с гидропсом плода, ихтиозом, гепатоспленомегалией.
• Болезнь Гоше с паркинсонизмом — у некоторых пациентов с типом 1 или носителей мутаций GBA развивается болезнь Паркинсона с ранним началом и быстрым прогрессированием.

Клинические проявления

Клиническая картина варьирует в зависимости от типа и возраста начала. Основные группы симптомов:

Гематологические

• Анемия — утомляемость, бледность, одышка.
• Тромбоцитопения — петехии, носовые кровотечения, повышенная кровоточивость.
• Лейкопения — повышенная восприимчивость к инфекциям.

Висцеральные

• Спленомегалия — часто первый признак, может быть массивной (селезёнка занимает до 30% брюшной полости).
• Гепатомегалия — увеличение печени, редко приводит к циррозу.
• Лёгочная патология — интерстициальные изменения, лёгочная гипертензия (редко).

Костные

• Боли в костях — острые «костные кризы» (асептический некроз, инфаркт кости).
• Остеопороз — снижение минеральной плотности костной ткани.
• Патологические переломы — особенно бедренной кости.
• Деформации — «бутылкообразная» форма бедренной кости, кифоз, сколиоз.

Неврологические (типы 2 и 3)

• Судороги — генерализованные или миоклонические.
• Окуломоторная апраксия — затруднение произвольного взгляда в стороны.
• Атаксия — нарушение координации.
• Когнитивные нарушения — задержка развития, деменция.
• Пирамидные симптомы — спастичность, гиперрефлексия.

Диагностика

Лабораторная диагностика

• Ферментная диагностика — определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови или фибробластах кожи. Снижение активности ниже 15% от нормы подтверждает диагноз. Это «золотой стандарт».
• Генетическое тестирование — секвенирование гена GBA для выявления мутаций. Используется для подтверждения, определения типа и для семейного скрининга.
• Биохимические маркеры — повышение уровня хитотриозидазы (хитиназы) и хемокина CCL18/PARC в плазме крови. Используются для мониторинга лечения.

Инструментальные методы

• УЗИ брюшной полости — оценка размеров печени и селезёнки.
• Рентгенография и МРТ костей — выявление остеопороза, деформаций, инфарктов кости.
• МРТ головного мозга — при нейронопатических формах (атрофия, изменения в базальных ганглиях).
• Биопсия костного мозга — обнаружение клеток Гоше (не является обязательной, но может быть полезна при дифференциальной диагностике).

Дифференциальная диагностика

Болезнь Гоше необходимо отличать от других лизосомных болезней накопления (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Фабри, мукополисахаридозы), гемолитических анемий, лейкозов, лимфом и других причин спленомегалии.

Лечение

Ферментозаместительная терапия (ФЗТ)

Является стандартом лечения для пациентов с типом 1 и типом 3 (для уменьшения висцеральных и гематологических проявлений). Препараты рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

• Имиглюцераза (Cerezyme) — первая ФЗТ, одобрена в 1994 году.
• Велаглюцераза альфа (VPRIV) — вводится внутривенно.
• Талиглюцераза альфа (Elelyso) — получена из растительных клеток.

ФЗТ эффективно уменьшает размеры селезёнки и печени, улучшает показатели крови, снижает костные боли, но не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не влияет на неврологические симптомы.

Субстрат-редуцирующая терапия (СРТ)

Направлена на снижение синтеза глюкоцереброзида. Препараты:

• Миглустат (Zavesca) — ингибитор глюкозилцерамидсинтазы. Применяется при лёгких и среднетяжёлых формах типа 1 у взрослых, когда ФЗТ невозможна. Имеет побочные эффекты (диарея, тремор, периферическая нейропатия).
• Элиглустат (Cerdelga) — более селективный ингибитор. Одобрен для лечения типа 1 у взрослых.

Симптоматическая терапия

• Анальгетики — при костных кризах.
• Бисфосфонаты — для лечения остеопороза.
• Противосудорожные препараты — при нейронопатических формах.
• Спленэктомия — ранее применялась при массивной спленомегалии, но сейчас используется редко из-за риска инфекций и прогрессирования костных поражений.
• Трансплантация костного мозга — может быть эффективна, но связана с высокой летальностью и осложнениями, поэтому применяется в крайних случаях.

Генная терапия

Находится на стадии клинических исследований. Разрабатываются методы доставки нормальной копии гена GBA в клетки пациента с помощью вирусных векторов (например, лентивирусных).

Прогноз

• Тип 1 — при своевременной ФЗТ прогноз благоприятный. Продолжительность жизни пациентов приближается к популяционной. Без лечения возможны тяжёлые осложнения (кровотечения, костные деформации, инфекции).
• Тип 2 — прогноз крайне неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в возрасте до 2–3 лет от дыхательной недостаточности или инфекций.
• Тип 3 — прогноз вариабелен. При лечении ФЗТ и СРТ возможно увеличение продолжительности жизни до 30–40 лет, но неврологические симптомы прогрессируют.

Профилактика

Первичная профилактика невозможна, так как заболевание наследственное. Для семей с отягощённым анамнезом рекомендуется:

• Генетическое консультирование — оценка риска рождения больного ребёнка.
• Пренатальная диагностика — анализ ДНК плода (амниоцентез, биопсия хориона) при известных мутациях в семье.
• Скрининг носителей — особенно в популяциях с высокой частотой (евреи-ашкенази).

Интересные факты

• Клетки Гоше имеют характерный вид «сморщенной бумаги» из-за накопления глюкоцереброзида в лизосомах.
• Мутации в гене GBA являются одним из самых значимых генетических факторов риска развития болезни Паркинсона. У носителей мутаций риск развития паркинсонизма в 5–20 раз выше, чем в общей популяции.
• Болезнь Гоше была первым лизосомным заболеванием, для которого была разработана и одобрена ферментозаместительная терапия (имиглюцераза, 1994 год).
• В России зарегистрированы все три основных препарата ФЗТ (имиглюцераза, велаглюцераза альфа, талиглюцераза альфа) и субстрат-редуцирующий препарат элиглустат. Лечение проводится в рамках государственных программ по орфанным заболеваниям.

Источники

• Brady, R. O., et al. (1965). "Demonstration of a deficiency of glucocerebroside-cleaving enzyme in Gaucher's disease." Journal of Clinical Investigation, 44(7), 1112–1115.
• Grabowski, G. A. (2008). "Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease." The Lancet, 372(9645), 1263–1271.
• National Institutes of Health (NIH). "Gaucher Disease." Genetics Home Reference.
• Pastores, G. M., & Hughes, D. A. (2020). "Gaucher Disease." In: GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle.
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Болезнь Гоше» (2020).
• Thomas, A. S., et al. (2013). "Gaucher disease: a review." Current Opinion in Pediatrics, 25(6), 658–665.