Дофаминовые нейроны

Дофаминовые нейроны — это нейроны центральной нервной системы, основным нейромедиатором которых является дофамин. Они относятся к группе катехоламинергических нейронов и играют ключевую роль в регуляции двигательной активности, мотивации, обучения, эмоционального состояния и эндокринных функций. Дофаминовые нейроны составляют относительно небольшую часть всех нейронов мозга (менее 1 %), однако их дисфункция связана с рядом тяжелых неврологических и психиатрических заболеваний, включая болезнь Паркинсона, шизофрению и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Анатомия и классификация

Дофаминовые нейроны локализованы преимущественно в среднем мозге, а также в некоторых других отделах. В зависимости от расположения и проекций выделяют несколько основных групп (кластеров), которые обозначаются буквами A (от лат. aminergic — аминергический) и цифрами.

Основные группы дофаминовых нейронов

Наиболее изученными и клинически значимыми являются группы A9 (чёрная субстанция) и A10 (вентральная область покрышки).

Нигростриарный путь

Этот путь берёт начало от нейронов чёрной субстанции (A9) и проецируется в дорсальный стриатум. Он является основным компонентом базальных ганглиев и критически важен для контроля движений. Дегенерация дофаминовых нейронов в чёрной субстанции приводит к развитию болезни Паркинсона, проявляющейся тремором, ригидностью, брадикинезией и постуральной неустойчивостью.

Мезолимбический и мезокортикальный пути

Оба пути берут начало от нейронов вентральной области покрышки (A10). Мезолимбический путь проецируется в прилежащее ядро, миндалевидное тело и гиппокамп, участвуя в формировании чувства вознаграждения, мотивации и зависимости. Мезокортикальный путь направляется в префронтальную кору и отвечает за когнитивные функции, такие как рабочая память, внимание и планирование. Дисфункция этих путей связывается с позитивными (галлюцинации, бред) и негативными (апатия, ангедония) симптомами шизофрении.

Тубероинфундибулярный путь

Нейроны группы A12 в дугообразном ядре гипоталамуса проецируются в срединное возвышение и переднюю долю гипофиза. Дофамин, выделяемый в этой системе, ингибирует секрецию пролактина. Блокада дофаминовых рецепторов в этом пути антипсихотическими препаратами может приводить к гиперпролактинемии.

Физиология и механизм действия

Дофаминовые нейроны синтезируют дофамин из аминокислоты тирозина в два этапа: сначала тирозингидроксилаза превращает тирозин в L-ДОФА, затем ароматическая L-аминокислота декарбоксилаза преобразует L-ДОФА в дофамин. Скорость синтеза лимитируется активностью тирозингидроксилазы, которая регулируется обратной связью и фосфорилированием.

Дофамин упаковывается в синаптические пузырьки с помощью везикулярного транспортера моноаминов (VMAT2). При поступлении потенциала действия пузырьки сливаются с пресинаптической мембраной, и дофамин высвобождается в синаптическую щель. Во внеклеточном пространстве дофамин взаимодействует с постсинаптическими рецепторами, а также с пресинаптическими ауторецепторами (D2-подобные рецепторы), которые регулируют дальнейшее высвобождение и синтез нейромедиатора.

Типы дофаминовых рецепторов

Дофаминовые рецепторы относятся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR). Выделяют пять подтипов, которые делятся на два семейства:

• D1-подобные рецепторы (D1 и D5): стимулируют аденилатциклазу, увеличивая уровень цАМФ в клетке. Оказывают возбуждающее действие.
• D2-подобные рецепторы (D2, D3, D4): ингибируют аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ. Оказывают тормозное действие. D2-рецепторы также функционируют как пресинаптические ауторецепторы.

После высвобождения дофамин удаляется из синаптической щели обратным захватом через дофаминовый транспортер (DAT) на пресинаптической мембране. Внутри нейрона дофамин либо повторно упаковывается в пузырьки, либо разрушается ферментами моноаминоксидазой (MAO) и катехол-О-метилтрансферазой (COMT).

Функции

Дофаминовые нейроны участвуют в широком спектре физиологических процессов:

• Двигательная активность: нигростриарный путь обеспечивает плавность и точность движений. Недостаток дофамина в стриатуме приводит к гипокинезии и ригидности.
• Мотивация и вознаграждение: мезолимбический путь кодирует «ошибку предсказания вознаграждения» — разницу между ожидаемым и полученным подкреплением. Это основа обучения с подкреплением и формирования привычек.
• Когнитивные функции: дофамин в префронтальной коре модулирует рабочую память, внимание и когнитивную гибкость. Оптимальный уровень дофамина необходим для эффективного выполнения задач; как избыток, так и недостаток ухудшают когнитивные показатели (U-образная зависимость).
• Эмоциональная регуляция: дофамин участвует в формировании положительных эмоций, но его роль сложнее, чем просто «гормон счастья». Он скорее связан с предвкушением и стремлением к цели, а не с самим удовольствием.
• Эндокринная регуляция: тубероинфундибулярный путь подавляет секрецию пролактина. Дофамин также может влиять на секрецию гормона роста и меланоцит-стимулирующего гормона.
• Болевая чувствительность: дофаминовые нейроны A11 модулируют ноцицепцию на уровне спинного мозга.

Патологии

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью дофаминовых нейронов в чёрной субстанции (A9). К моменту появления клинических симптомов погибает около 50–70 % нейронов. Основные симптомы: тремор покоя, ригидность, брадикинезия и постуральная неустойчивость. Лечение направлено на восполнение дефицита дофамина: применяется предшественник дофамина L-ДОФА (леводопа), агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы MAO-B и COMT.

Шизофрения

Дофаминовая гипотеза шизофрении предполагает, что позитивные симптомы (галлюцинации, бред) связаны с гиперактивностью дофамина в мезолимбическом пути, а негативные симптомы (апатия, ангедония) — с гипоактивностью в мезокортикальном пути. Все современные антипсихотические препараты первого поколения (нейролептики) блокируют D2-рецепторы, что уменьшает позитивные симптомы, но может вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

При СДВГ наблюдается снижение дофаминовой передачи в префронтальной коре и стриатуме. Стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, повышают уровень дофамина в синаптической щели, блокируя DAT или усиливая высвобождение, что улучшает внимание и снижает импульсивность.

Зависимость

Все вещества, вызывающие зависимость (кокаин, амфетамин, никотин, опиоиды, алкоголь), прямо или косвенно повышают уровень дофамина в прилежащем ядре. Это усиливает мотивацию к повторному употреблению и способствует формированию патологических привычек. Кокаин блокирует дофаминовый транспортер, а амфетамин стимулирует высвобождение дофамина из везикул.

Методы исследования

Для изучения дофаминовых нейронов используются различные методы:

• Иммуногистохимия: выявление тирозингидроксилазы (фермента, лимитирующего синтез дофамина) позволяет визуализировать дофаминовые нейроны.
• Электрофизиология: регистрация активности одиночных нейронов in vivo и in vitro.
• Микродиализ: измерение внеклеточного уровня дофамина в определённых участках мозга.
• Оптогенетика и хемогенетика: избирательная активация или ингибирование дофаминовых нейронов с помощью светочувствительных белков (опсинов) или искусственных рецепторов (DREADDs).
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ): использование радиоактивных лигандов к дофаминовым рецепторам или DAT для визуализации дофаминовой системы in vivo.

Источники

• Björklund A., Dunnett S. B. Dopamine neuron systems in the brain: an update // Trends in Neurosciences. — 2007. — Vol. 30, № 5. — P. 194–202.
• Schultz W. Dopamine reward prediction error coding // Dialogues in Clinical Neuroscience. — 2016. — Vol. 18, № 1. — P. 23–32.
• Hornykiewicz O. Dopamine in the basal ganglia: its role and therapeutic implications // British Journal of Pharmacology. — 2006. — Vol. 147, Suppl. 1. — P. S41–S49.
• Grace A. A. Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of schizophrenia and depression // Nature Reviews Neuroscience. — 2016. — Vol. 17, № 8. — P. 524–532.
• Volkow N. D., Morales M. The Brain on Drugs: From Reward to Addiction // Cell. — 2015. — Vol. 162, № 4. — P. 712–725.
• Kandel E. R. et al. Principles of Neural Science. — 5th ed. — McGraw-Hill, 2013. — Chapter 45: Dopamine and the Basal Ganglia.