Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли (ФНО, TNF, от англ. Tumor Necrosis Factor) — это полипептидный цитокин, белок семейства факторов некроза опухоли, который вырабатывается преимущественно активированными макрофагами и играет ключевую роль в регуляции воспалительных и иммунных реакций организма. ФНО участвует в процессах апоптоза (запрограммированной гибели клеток), пролиферации, дифференцировки клеток, а также в патогенезе многих заболеваний, включая аутоиммунные расстройства, сепсис и злокачественные новообразования.

История открытия

Изучение фактора некроза опухоли началось в конце XIX века, когда американский хирург Уильям Коли в 1893 году заметил, что у некоторых пациентов с саркомой после перенесённой бактериальной инфекции (рожистого воспаления) наблюдался регресс опухолей. Коли начал использовать смесь бактериальных токсинов (токсины Коли) для лечения рака, однако механизм этого явления оставался неясным.

В 1975 году группа учёных под руководством Ллойда Олда (США) выделила из сыворотки мышей, инфицированных бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ) и обработанных эндотоксином, белок, вызывающий геморрагический некроз опухолей in vivo. Это вещество было названо фактором некроза опухоли. Параллельно в 1984 году японские исследователи под руководством Тадамоцу Кисимото открыли кахектин — фактор, вызывающий кахексию при хронических инфекциях. Позже было установлено, что кахектин и ФНО являются одним и тем же белком.

В 1985 году ген фактора некроза опухоли был клонирован, что позволило начать промышленное производство рекомбинантного ФНО для научных и клинических исследований. В 1990-х годах были разработаны первые ингибиторы ФНО, такие как инфликсимаб и этанерцепт, которые стали применяться для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний.

Биологическая роль

Синтез и регуляция

Фактор некроза опухоли синтезируется в виде мембраносвязанного предшественника (tmTNF) длиной 233 аминокислоты, который затем расщепляется металлопротеиназой TACE (ADAM17) с образованием растворимой формы (sTNF) длиной 157 аминокислот. Основными продуцентами ФНО являются активированные макрофаги, а также Т-лимфоциты, NK-клетки, нейтрофилы, эндотелиальные клетки и фибробласты.

Синтез ФНО индуцируется различными стимулами, включая бактериальные липополисахариды, вирусные компоненты, другие цитокины (например, интерлейкин-1 и интерферон-гамма), а также стрессовые факторы. Регуляция экспрессии ФНО происходит на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, в том числе через NF-κB и MAP-киназные сигнальные пути.

Рецепторы и сигнальные пути

ФНО взаимодействует с двумя типами рецепторов: TNFR1 (p55) и TNFR2 (p75), которые экспрессируются на поверхности большинства клеток организма. TNFR1 активируется как растворимой, так и мембраносвязанной формой ФНО, в то время как TNFR2 преимущественно реагирует на мембраносвязанный ФНО.

Активация TNFR1 запускает несколько сигнальных каскадов:

• NF-κB путь — приводит к активации транскрипционных факторов, стимулирующих выживание клеток и продукцию провоспалительных цитокинов.
• Апоптотический путь — через активацию каспаз (каспаза-8, каспаза-3) вызывает запрограммированную клеточную гибель.
• JNK-путь — участвует в регуляции воспаления и апоптоза.

TNFR2 активирует преимущественно NF-κB и PI3K/Akt пути, способствуя пролиферации и выживанию клеток, особенно в иммунных и эндотелиальных клетках.

Физиологические функции

В норме ФНО выполняет защитные функции:

• Антимикробная активность: стимулирует фагоцитоз, продукцию активных форм кислорода и оксида азота макрофагами, усиливает активность нейтрофилов.
• Регуляция воспаления: индуцирует экспрессию молекул адгезии на эндотелии, что способствует миграции лейкоцитов в очаг воспаления.
• Противовирусная защита: активирует интерфероновый ответ и апоптоз инфицированных клеток.
• Терморегуляция: ФНО является одним из эндогенных пирогенов, вызывающих повышение температуры тела при инфекциях.
• Регенерация тканей: участвует в заживлении ран и ремоделировании тканей.

Патологическая роль

Избыточная или хроническая продукция ФНО связана с развитием многих заболеваний:

Аутоиммунные заболевания

При ревматоидном артрите, псориазе, болезни Крона, анкилозирующем спондилите и других аутоиммунных патологиях ФНО способствует хроническому воспалению, деструкции суставов и тканей. Повышенный уровень ФНО обнаруживается в синовиальной жидкости и сыворотке крови пациентов.

Сепсис и системное воспаление

При сепсисе массивный выброс ФНО в ответ на бактериальную инфекцию вызывает системную воспалительную реакцию, которая может привести к полиорганной недостаточности и смерти. Высокий уровень ФНО коррелирует с тяжестью сепсиса.

Злокачественные новообразования

ФНО обладает как противоопухолевой, так и промоторной активностью. В высоких концентрациях он вызывает геморрагический некроз опухолей, однако при хроническом низкоуровневом воздействии может стимулировать ангиогенез, метастазирование и устойчивость к апоптозу.

Метаболические нарушения

Хроническое повышение ФНО связано с инсулинорезистентностью, ожирением и атеросклерозом. ФНО подавляет передачу сигналов инсулина и способствует развитию кахексии при раке и хронических инфекциях.

Клиническое применение

Ингибиторы ФНО

Для лечения аутоиммунных заболеваний разработаны биологические препараты, блокирующие активность ФНО:

• Инфликсимаб (Ремикейд) — химерное моноклональное антитело к ФНО.
• Адалимумаб (Хумира) — полностью человеческое моноклональное антитело.
• Этанерцепт (Энбрел) — рекомбинантный рецептор-иммуноглобулиновый гибридный белок.
• Цертолизумаб пэгол (Симзия) — пэгилированный Fab-фрагмент антитела.
• Голимумаб (Симпони) — полностью человеческое моноклональное антитело.

Эти препараты применяются при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, болезни Крона, язвенном колите и псориазе. Однако их использование связано с повышенным риском инфекций (в том числе туберкулёза), лимфом и демиелинизирующих заболеваний.

Противоопухолевая терапия

В ограниченных случаях ФНО используется в комбинации с химиотерапией для лечения сарком мягких тканей конечностей (метод изолированной перфузии конечности). Высокая токсичность системного введения ФНО ограничивает его применение.

Диагностика

Уровень ФНО в сыворотке крови измеряется при подозрении на сепсис, хронические воспалительные заболевания и некоторые инфекции. Однако диагностическая ценность этого показателя ограничена из-за низкой специфичности.

Исследования и перспективы

Современные исследования сосредоточены на:

• Разработке селективных ингибиторов TNFR1, которые могут блокировать патологические эффекты ФНО, сохраняя его защитные функции через TNFR2.
• Изучении роли ФНО в нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз).
• Поиске биомаркеров для персонализированного подбора анти-ФНО терапии.
• Исследовании взаимодействия ФНО с микробиомом кишечника и метаболическими процессами.

Источники

• Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF). Science. 1985;230(4726):630-632.
• Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic target. Annual Review of Medicine. 1994;45:491-503.
• Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. Journal of Pathology. 2008;214(2):149-160.
• Kalliolias G.D., Ivashkiv L.B. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Rheumatology. 2016;12(1):49-62.
• Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood. 2012;119(3):651-665.
• Parameswaran N., Patial S. Tumor necrosis factor-α signaling in macrophages. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression. 2010;20(2):87-103.
• ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Фактор некроза опухоли: молекулярные механизмы и клиническое значение. Москва, 2019.