Фенилкетонурия: наследственное нарушение обмена фенилаланина¶

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина в организме. При ФКУ отмечается дефицит фермента фенилаланингидроксилазы, который в норме превращает фенилаланин в тирозин. В результате фенилаланин и его токсичные метаболиты накапливаются в крови и тканях, что приводит к повреждению головного мозга и развитию тяжёлой умственной отсталости, если ребёнку вовремя не оказана помощь. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и относится к числу наиболее изученных наследственных болезней обмена.

¶Эпидемиология

Фенилкетонурия — одно из наиболее распространённых наследственных нарушений обмена. В среднем заболевание выявляется у 1 из 10 000–15 000 новорождённых. Частота носительства гена ФКУ в популяции составляет около 1–2 %. В некоторых регионах, например в Ирландии, заболеваемость выше средней, тогда как в азиатских странах она ниже. Среди российских новорождённых ФКУ диагностируется примерно у 1 из 10 000–17 000 детей, в зависимости от региона.

¶Причины и генетика

Основная причина ФКУ — мутации в гене PAH, расположенном в длинном плече 12-й хромосомы (12q23.2). Этот ген кодирует фермент фенилаланингидроксилазу, который катализирует гидроксилирование фенилаланина в тирозин с участием кофактора — тетрагидробиоптерина (БНФ). На сегодня описано более 1000 различных мутаций в гене PAH, что объясняет значительную вариабельность течения заболевания.

Наследование аутосомно-рецессивное: ребёнок заболевает только в том случае, если унаследовал дефектный ген от обоих родителей. Носители одной копии дефектного гена, как правило, здоровы, но могут иметь повышенный уровень фенилаланина в крови.

Выделяют две основные формы заболевания:

• Классическая ФКУ — обусловлена дефицитом самого фермента фенилаланингидроксилазы.
• Врождённая недостаточность тетрагидробиоптерина (BH4) — нарушение синтеза или регенерации кофактора, встречающаяся значительно реже (примерно 1–2 % случаев). Эта форма тяжелее, так как БНФ необходим и для синтеза других нейромедиаторов (дофамина, серотонина).

¶Клинические проявления

В первые дни жизни ребёнок с ФКУ выглядит здоровым. При отсутствии лечения к 4–6 месяцам появляются характерные симптомы:

• Светлая кожа, голубые глаза, светлые волосы (из-за дефицита меланина, синтез которого зависит от тирозина).
• Специфический «мышиный» запах кожи и мочи — следствие накопления фенилуксусной кислоты.
• Гиперактивность, судороги, тремор.
• Задержка психомоторного развития, в тяжёлых случаях — глубокая умственная отсталость.
• Микроцефалия, экзема.

Если лечение не начато в первые недели жизни, повреждение головного мозга становится необратимым.

¶Диагностика

В России и большинстве стран ФКУ выявляется в рамках неонатального скрининга — обязательного обследования новорождённых. Кровь из пятки берут на 4-й день жизни, нанося на специальную тест-полоску. Повышенный уровень фенилаланина подтверждается количественным анализом крови. Дифференциальная диагностика включает определение уровня БНФ в крови и моче для исключения кофакторной недостаточности.

¶Лечение

Основа лечения — специальная диета с ограничением фенилаланина. Она начинается сразу после подтверждения диагноза и продолжается, как правило, пожизненно, хотя в последние годы допускается её постепенная отмена у взрослых пациентов с лёгкими формами под контролем врача.

Диета основана на использовании продуктов с низким содержанием белка (специальные низкобелковые смеси, хлеб, макароны) и полном исключении мяса, рыбы, молока, яиц, орехов и бобовых. Потребление фенилаланина рассчитывается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и степени тяжести заболевания.

Для пациентов с кофакторной недостаточностью (дефицитом БНФ) дополнительно назначается синтетический аналог тетрагидробиоптерина — саптерин, а также препараты L-ДОФА и 5-гидрокситриптофана для компенсации дефицита нейромедиаторов.

С 2018 года в России зарегистрирован препарат квалити (сароглитазар) — первое лекарственное средство для лечения ФКУ, не являющееся диетическим. Оно снижает уровень фенилаланина в крови у взрослых пациентов и позволяет частично расширить рацион.

¶Прогноз

При ранней диагностике и строгом соблюдении диеты дети с ФКУ развиваются практически нормально, посещают обычные школы и ведут полноценный образ жизни. В России заболевание включено в перечень орфанных (редких) заболеваний, дающих право на дополнительные льготы и бесплатное обеспечение специальными продуктами.

¶История

Впервые болезнь описал норвежский врач Фёллинг (Ivar Asbjørn Følling) в 1934 году, обнаружив повышенное выделение фенилпировиноградной кислоты в моче двух умственно отсталых сестёр. В 1953 году Джордж Джиром (George Jervis) доказал наследственный характер заболевания. В 1961 году Роберт Гатри (Robert Guthrie) разработал массовый бактериальный тест для скрининга новорождённых, что позволило начинать лечение до появления симптомов.

История: Болезни обмена веществ; Генетика человека; Неонатальный скрининг; Аминокислоты; Наследственные заболевания