Феохромоцитома

Феохромоцитома — это гормонально активная опухоль, чаще всего доброкачественная, происходящая из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников или, реже, из вненадпочечниковой хромаффинной ткани (параганглиев). Основная характеристика феохромоцитомы — способность синтезировать, накапливать и выделять в кровоток катехоламины (адреналин, норадреналин и в меньшей степени дофамин), что приводит к развитию артериальной гипертензии, тахикардии и других вегетативных симптомов. Заболевание относится к редким эндокринным патологиям, встречается с частотой 2–8 случаев на 1 миллион населения в год, и может быть как спорадическим, так и наследственным.

История

Первое описание опухоли, связанной с повышением артериального давления, принадлежит немецкому патологу Феликсу Маршанду (Felix Marchand) в 1891 году, который обнаружил двусторонние опухоли надпочечников у пациента с гипертонией. Термин «феохромоцитома» (от греч. phaios — тёмный, chroma — цвет, kytos — клетка, oma — опухоль) был предложен в 1912 году немецким врачом Людвигом Пиком (Ludwig Pick), который отметил характерное окрашивание клеток опухоли солями хрома в тёмно-коричневый цвет. В 1926 году французский хирург Шарль Рише (Charles Richer) выполнил первую успешную операцию по удалению феохромоцитомы. Значительный вклад в изучение клинической картины и диагностики заболевания внесли советские и российские эндокринологи, в частности, академик Иван Иванович Дедов.

Эпидемиология и этиология

Феохромоцитома встречается в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на 30–50 лет. У детей опухоль чаще бывает двусторонней и связана с наследственными синдромами. Распространённость среди пациентов с артериальной гипертензией составляет около 0,1–0,6 %. Примерно 10–15 % всех феохромоцитом являются злокачественными, однако достоверных гистологических критериев злокачественности не существует; диагноз «злокачественная феохромоцитома» устанавливается только при наличии метастазов (в лимфатические узлы, печень, лёгкие, кости).

Этиология заболевания включает как спорадические мутации, так и наследственные формы. Около 30–40 % случаев связаны с герминальными (наследуемыми) мутациями в генах, ответственных за развитие феохромоцитомы. Наиболее известные наследственные синдромы:

• Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2) — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в протоонкогене RET. Феохромоцитома развивается у 30–50 % пациентов с МЭН-2, часто двусторонняя.
• Синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL) — мутация в гене VHL; феохромоцитома встречается у 10–20 % носителей.
• Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) — мутация в гене NF1; частота феохромоцитомы составляет около 1–5 %.
• Семейные параганглиомы — мутации в генах сукцинатдегидрогеназы (SDHB, SDHD, SDHC и др.). Особенно опасны мутации SDHB, которые ассоциированы с высоким риском злокачественного течения.

Патогенез и патофизиология

Феохромоцитома развивается из хромаффинных клеток, которые в норме являются частью симпатоадреналовой системы. Эти клетки имеют нейроэктодермальное происхождение и способны синтезировать катехоламины из аминокислоты тирозина. Опухолевые клетки сохраняют эту способность, но теряют нормальный контроль над секрецией. В результате происходит нерегулируемый выброс катехоламинов в кровоток, что вызывает клинические проявления.

Основные патофизиологические эффекты:

• Адреналин преимущественно стимулирует β-адренорецепторы, вызывая тахикардию, повышение систолического давления, гипергликемию, расширение бронхов.
• Норадреналин действует на α-адренорецепторы, вызывая вазоконстрикцию, повышение диастолического давления, снижение периферического кровотока.
• Дофамин в небольших количествах может оказывать сосудорасширяющее действие, но его роль в клинической картине незначительна.

Хроническая гиперкатехоламинемия приводит к повреждению сердечно-сосудистой системы: гипертрофии миокарда, фиброзу, аритмиям, а также к поражению почек и головного мозга.

Клиническая картина

Клинические проявления феохромоцитомы разнообразны и обусловлены действием катехоламинов. Классическим симптомом является пароксизмальная (кризовая) артериальная гипертензия — внезапное резкое повышение артериального давления (систолическое до 250–300 мм рт. ст., диастолическое до 150–180 мм рт. ст.) на фоне нормального или умеренно повышенного давления в межприступный период. Приступы могут провоцироваться физической нагрузкой, стрессом, пальпацией живота, приёмом пищи, алкоголя или некоторых лекарств (например, трициклических антидепрессантов, метоклопрамида).

Типичные симптомы приступа:

• Сильная головная боль (пульсирующая, затылочная).
• Сердцебиение, тахикардия, ощущение перебоев в работе сердца.
• Потливость (профузный холодный пот).
• Бледность кожных покровов (реже — покраснение).
• Тремор конечностей.
• Тошнота, рвота, боль в животе.
• Чувство страха, тревоги, панические атаки.
• Загрудинная боль, одышка.

Продолжительность приступа — от нескольких минут до нескольких часов. Частота приступов варьирует от нескольких раз в день до одного раза в несколько месяцев. У части пациентов (около 30–50 %) наблюдается стабильная артериальная гипертензия без чётких кризов. Также возможны атипичные формы: бессимптомное течение (инциденталома надпочечника), проявления в виде острого коронарного синдрома, инсульта, кардиогенного шока, гипертермии.

Диагностика

Диагностика феохромоцитомы основывается на трёх этапах: биохимическое подтверждение, топическая диагностика и генетическое тестирование.

Биохимическая диагностика

Золотым стандартом является определение уровня метанефринов (метаболитов катехоламинов) в плазме крови или в суточной моче. Метанефрины (метанефрин и норметанефрин) обладают высокой чувствительностью и специфичностью (более 95 %). Исследование проводится в покое, после исключения лекарств, влияющих на метаболизм катехоламинов (например, β-блокаторов, ингибиторов МАО). Также может определяться уровень свободных катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) в моче, но их чувствительность ниже.

Топическая диагностика

Для визуализации опухоли используются:

• Компьютерная томография (КТ) надпочечников с внутривенным контрастированием — метод первой линии, позволяет выявить опухоль размером от 1 см. Феохромоцитома на КТ выглядит как гетерогенное образование с плотностью более 10 единиц Хаунсфилда, интенсивно накапливающее контраст.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — более чувствительна для выявления вненадпочечниковых параганглиом, а также для оценки структуры опухоли (характерный «симптом лампочки» на Т2-взвешенных изображениях).
• Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (MIBG) — радиоизотопный метод, который позволяет визуализировать опухоли, экспрессирующие транспортеры норадреналина. Особенно полезен для поиска метастазов и рецидивов.
• ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ или 18F-ДОПА — используется в сложных случаях, особенно при злокачественных формах.

Генетическое тестирование

Всем пациентам с феохромоцитомой рекомендуется проведение генетического консультирования и тестирования на мутации в генах RET, VHL, NF1, SDHB, SDHD, SDHC и других. Это важно для выявления наследственных синдромов, оценки риска для родственников и выбора тактики лечения.

Лечение

Основным методом лечения является хирургическое удаление опухоли. Перед операцией обязательна медикаментозная подготовка для стабилизации артериального давления и предотвращения интраоперационных кризов.

Предоперационная подготовка

Используются α-адреноблокаторы (фентоламин, доксазозин, празозин) для блокирования эффектов норадреналина. Препарат назначается за 7–14 дней до операции, доза титруется до достижения нормального давления. При тахикардии после достижения α-блокады добавляются β-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол). β-блокаторы никогда не назначаются до α-блокады, так как это может спровоцировать гипертонический криз из-за неблокированного α-рецепторного действия катехоламинов.

Хирургическое лечение

• Лапароскопическая адреналэктомия — метод выбора для односторонних опухолей надпочечников размером до 6–8 см. Обеспечивает меньшую травматичность, сокращение сроков госпитализации.
• Открытая адреналэктомия — показана при больших опухолях (более 8 см), подозрении на злокачественность, инвазию в окружающие ткани, а также при двусторонних опухолях (возможно выполнение органосохраняющей операции — резекции части надпочечника).
• Удаление параганглиом — требует тщательной предоперационной визуализации, так как опухоли могут располагаться в области шеи, средостения, брюшной полости, малого таза.

Лечение злокачественных форм

При злокачественной феохромоцитоме с метастазами применяются:

• Радионуклидная терапия 131I-MIBG — эффективна при накоплении изотопа опухолью.
• Химиотерапия (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин) — используется при прогрессировании заболевания.
• Таргетная терапия (ингибиторы тирозинкиназ, например, сунитиниб) — в рамках клинических исследований.
• Паллиативные методы — лучевая терапия, эмболизация метастазов, симптоматическое лечение.

Прогноз

Прогноз при доброкачественной феохромоцитоме после успешного хирургического лечения благоприятный. У 75–80 % пациентов артериальное давление нормализуется в течение нескольких недель. У остальных может сохраняться гипертензия из-за необратимых изменений сосудов или почек. Рецидивы встречаются в 5–10 % случаев, особенно при наследственных формах.

При злокачественной феохромоцитоме 5-летняя выживаемость составляет около 40–60 % и зависит от распространённости метастазов и ответа на терапию. Наиболее неблагоприятный прогноз — при мутациях гена SDHB.

Интересные факты

• Феохромоцитома известна как «опухоль десяти процентов»: 10 % случаев — вненадпочечниковые, 10 % — двусторонние, 10 % — злокачественные, 10 % — наследственные (хотя современные данные показывают, что наследственных форм больше — до 30–40 %).
• Опухоль может быть обнаружена случайно при проведении КТ или МРТ по другим причинам (так называемые инциденталомы надпочечников). Частота феохромоцитомы среди инциденталом составляет около 5 %.
• Известны случаи, когда феохромоцитома впервые проявлялась во время беременности, что представляет серьёзную опасность для матери и плода из-за риска гипертонического криза во время родов.
• В 2002 году российский эндокринолог, академик РАН Галина Афанасьевна Мельниченко, внесла значительный вклад в разработку протоколов диагностики и лечения феохромоцитомы в России.

Источники

• Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология: учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
• Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов «Феохромоцитома и параганглиома» (2022).
• Lenders J. W. M., Duh Q. Y., Eisenhofer G., et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014.
• Pacak K., Wimalawansa S. J. Pheochromocytoma: diagnosis, localization, and treatment. Endocrine Reviews, 2015.
• Neumann H. P. H., Young W. F., Eng C. Pheochromocytoma and paraganglioma. New England Journal of Medicine, 2019.