Фулвестрант — антиэстрогенный препарат¶

Фулвестрант (лат. Fulvestrantum) — лекарственный препарат группы антиэстрогенов, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов с преимущественно антагонистической активностью. Относится к фармакологической группе противоопухолевых гормональных средств. Применяется преимущественно в онкологии для лечения гормонозависимого рака молочной железы. Отпускается по рецепту, в Российской Федерации зарегистрирован под торговым наименованием Фаслодекс (Faslodex, производитель — AstraZeneca).

¶Фармакологическое действие

Фулвестрант представляет собой стероидный антиэстроген, молекула которого по структуре близка к эстрадиолу. В отличие от селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) тамоксифена и ралоксифена, обладающих частичной агонистической активностью, фулвестрант действует как чистый антагонист эстрогеновых рецепторов (ЭР) — как в ядерных, так и в цитоплазматических компартментах клетки.

Механизм действия связан со способностью препарата связываться с эстрогеновыми рецепторами и вызывать их деградацию. При связывании с ЭР фулвестрант индуцирует конформационные изменения белка, что приводит к ускорению его распада через протеасомный путь. В результате число эстрогеновых рецепторов в опухолевой клетке существенно снижается, и стимулирующее действие эстрогенов на рост опухоли прекращается.

Дополнительно фулвестрант подавляет транскрипцию генов, чувствительных к эстрогенам, и демонстрирует антагонизм в отношении ЭР в присутствии метаболитов, в отношении которых тамоксифен проявляет агонистические свойства. Это свойство объясняет его эффективность при опухолях, устойчивых к тамоксифену.

¶Фармакокинетика

Препарат вводится внутримышечно в ягодичную область в виде масляного раствора. Биодоступность при внутримышечном введении составляет около 96 %. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 5 дней. Период полувыведения составляет около 50 суток, что позволяет назначать препарат один раз в месяц после начальной нагрузочной схемы (инъекции на 1-й, 15-й и 29-й день).

Метаболизм фулвестранта происходит с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6) с образованием сульфатных и глюкуронидных конъюгатов. Выведение — через кишечник и почки.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению фулвестранта:

• метастатический или местно-рецидивирующий рак молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам и/или прогестерону у женщин в постменопаузе;
• гормонозависимый рак молочной железы после прогрессирования на терапии антиэстрогенами, включая тамоксифен;
• в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом — при гормонозависимом HER2-негативном раке молочной железы;
• в комбинации с ингибитором ароматазы летрозолом или ингибитором PI3K-альфа инаволисибом при определённых мутациях.

В России препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

¶Противопоказания и побочные эффекты

Абсолютным противопоказанием является беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также детский и подростковый возраст до 18 лет.

Основные побочные эффекты:

• реакции в месте инъекции: боль, гематома, воспаление;
• тошнота, повышение активности печёночных трансаминаз;
• повышение уровня холестерина и триглицеридов;
• артралгии, миалгии;
• головная боль, астения;
• венозная тромбоэмболия (редко);
• остеопороз при длительном применении.

¶Клиническое значение

Фулвестрант был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2002 году. Клинические исследования показали его эффективность при метастатическом раке молочной железы, включая случаи прогрессирования после терапии тамоксифеном и ингибиторами ароматазы.

В российской клинической практике фулвестрант применяется в соответствии с рекомендациями Минздрава РФ по лечению рака молочной железы и включён в стандарты специализированной медицинской помощи. Препарат является одним из основных вариантов гормональной терапии при HR+/HER2− метастатическом раке молочной железы.

¶Особые указания

Перед началом лечения необходимо провести анализ на наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевой ткани. При наличии печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени требуется коррекция дозы. В период терапии рекомендуется контролировать липидный профиль и показатели функции печени.

¶Источники

• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации
• Инструкция по медицинскому применению препарата Фаслодекс (фулвестрант)
• Рекомендации NCCN по лечению рака молочной железы
• Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Рак молочной железы»
• Martens C. et al. Fulvestrant — a selective estrogen receptor degrader. — Breast Cancer Research, 2006