Гамма-гидроксимасляная кислота¶

Гамма-гидроксимасляная кислота (ГГК, также известная как 4-гидроксибутановая кислота) — органическое соединение, природный метаболит, встречающийся в центральной нервной системе млекопитающих, а также синтетическое вещество, используемое в медицине и обладающее психоактивными свойствами. В зависимости от дозировки ГГК оказывает седативное, снотворное, анестезирующее или стимулирующее действие. В России и многих других странах оборот ГГК и её производных ограничен или запрещён.

¶Химическое строение и свойства

ГГК представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту с гидроксильной группой у четвёртого углеродного атома. Её химическая формула — C₄H₈O₃, молекулярная масса — 104,1 г/моль. В чистом виде это бесцветная гигроскопичная жидкость или кристаллическое вещество (при температуре ниже точки плавления около −25 °C), хорошо растворимое в воде и полярных органических растворителях. В организме ГГК существует в виде лактона — гамма-бутиролактона (ГБЛ), который при приёме внутрь гидролизуется до активной кислоты. Соль ГГК — натрия оксибат (натриевая соль) — представляет собой белый кристаллический порошок, применяемый в фармакологии.

¶Биосинтез и физиологическая роль

В организме ГГК образуется из тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) под действием фермента ГАМК-трансаминазы с последующим восстановлением полуальдегида янтарной кислоты. Концентрация ГГК в мозге в 100–1000 раз ниже концентрации ГАМК, однако она выполняет самостоятельную сигнальную функцию. ГГК связывается со специфическими рецепторами (GHB-рецепторами), которые относятся к группе метаботропных рецепторов, сопряжённых с G-белками. В высоких концентрациях ГГК также взаимодействует с ГАМК-рецепторами типа B, что объясняет её тормозящее действие.

Эндогенная ГГК участвует в регуляции цикла сна и бодрствования, высвобождении дофамина, модуляции болевой чувствительности и терморегуляции. Наибольшая концентрация вещества обнаружена в гипоталамусе и базальных ганглиях.

¶История открытия и изучения

ГГК впервые синтезировал российский химик Александр Зайцев в 1874 году, однако её физиологическое значение долгое время оставалось неизвестным. В 1960-х годах французский исследователь Анри Лабори, изучая метаболизм ГАМК, описал свойства ГГК и предложил использовать её в качестве внутривенного анестетика. В 1964 году Лабори ввёл термин «гамма-гидроксибутират» и начал клинические испытания препарата. В конце XX века вещество получило широкую известность как рекреационный наркотик, что привело к ужесточению контроля над его оборотом.

¶Применение в медицине

В медицинской практике используется натрия оксибат — фармакологическая форма ГГК. Препарат применяется:

• для индукции и поддержания общей анестезии (преимущественно в сочетании с другими средствами);
• при лечении нарколепсии с катаплексией — в ряде стран (США, страны Европы) зарегистрирован под торговой маркой «Ксирем»;
• при лечении алкогольной абстиненции и опийной зависимости (в России применяется ограниченно в стационарных условиях);
• в качестве средства для премедикации в анестезиологии.

Особенностью ГГК является отсутствие угнетающего действия на дыхательный центр в терапевтических дозах, что делает её привлекательной для анестезии у пациентов с дыхательной недостаточностью. Однако препарат требует точного дозирования и контроля состояния пациента.

¶Фармакокинетика и механизм действия

При пероральном приёме ГГК быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, пик концентрации в плазме достигается через 20–60 минут. Биодоступность составляет около 25–30 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Период полувыведения — примерно 30–60 минут. Вещество проникает через гематоэнцефалический барьер и метаболизируется до углекислого газа и воды, не накапливаясь в тканях.

Механизм действия ГГК двойственный: в физиологических концентрациях она активирует специфические GHB-рецепторы, что приводит к усилению высвобождения дофамина и ацетилхолина; в более высоких дозах действует как агонист ГАМК-рецепторов B, вызывая торможение нейрональной активности.

¶Психоактивные эффекты и риски

Рекреационное употребление ГГК вызывает состояние эйфории, расслабления, повышение общительности и тактильной чувствительности. В малых дозах (0,5–1,5 г) эффект напоминает действие алкоголя; в средних (1,5–2,5 г) — развивается сонливость и мышечная релаксация; в высоких (более 2,5 г) — потеря сознания, угнетение дыхания, кома. Терапевтический индекс ГГК узок: разница между эффективной и летальной дозой составляет примерно 5–10 раз.

Опасность употребления ГГК связана с быстрым развитием толерантности и физической зависимости. Синдром отмены при прекращении приёма после длительного употребления протекает тяжело: возможны психомоторное возбуждение, тревога, бессонница, тахикардия, галлюцинации и делирий, требующий медицинской помощи. Смертельные исходы чаще всего связаны с комбинированием ГГК с алкоголем или другими депрессантами центральной нервной системы.

¶Правовой статус

В Российской Федерации гамма-гидроксимасляная кислота и её производные (включая гамма-бутиролактон и 1,4-бутандиол) включены в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ. Оборот этих веществ в немедицинских целях запрещён и преследуется по уголовному законодательству (статья 228 УК РФ). Натрия оксибат как лекарственное средство находится в Списке III (психотропные вещества, оборот которых ограничен и допускается исключение некоторых мер контроля). В США ГГК отнесена к Списку I Controlled Substances Act, однако натрия оксибат (ксирем) разрешён для ограниченного медицинского применения в рамках специальной программы. В странах Европейского союза вещество классифицируется как наркотическое средство, запрещённое к обороту.

¶Аналоги и прекурсоры

Основными прекурсорами ГГК являются гамма-бутиролактон (ГБЛ) и 1,4-бутандиол (БД). Эти промышленные растворители после приёма внутрь метаболизируются в печени до ГГК, оказывая аналогичное психоактивное действие. В связи с этим ГБЛ и БД также внесены в списки контролируемых веществ во многих странах. В медицине в качестве структурных аналогов ГГК рассматриваются гамма-гидроксивалериановая кислота и гамма-гидроксибутират кальция, однако они не нашли широкого клинического применения.