Гемцитабин — противоопухолевое лекарственное средство¶

Гемцитабин (международное непатентованное название — гемцитабин; лат. Gemcitabinum) — синтетический аналог пиримидинового нуклеозида, противоопухолевое лекарственное средство группы антиметаболитов. Относится к производным дезоксигуанозина, механизм действия основан на встраивании в цепь ДНК и нарушении её синтеза. Применяется в онкологии для лечения ряда злокачественных новообразований, включая рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак молочной железы, рак яичников и рак мочевого пузыря. В Российской Федерации зарегистрирован ряд лекарственных форм гемцитабина — порошок для приготовления раствора для инфузий, в том числе под торговыми наименованиями «Гемзар» (производство компании Eli Lilly), а также дженерики российских и зарубежных производителей.

¶Фармакологическое действие

Гемцитабин является пролекарством: внутри клетки он последовательно фосфорилируется киназами до активного метаболита — гемцитабинтрифосфата (dFdCTP), который встраивается в синтезируемую цепь ДНК. После встраивания одного остатка гемцитабина к ДНК присоединяется ещё один дезоксинуклеотид, после чего происходит «концевая блокировка» — синтез ДНК останавливается, поскольку полимераза не может продолжить цепь. Дополнительно гемцитабин ингибирует рибонуклеотидредуктазу — фермент, обеспечивающий образование дезоксинуклеотидов, что снижает концентрацию депоксинуклеотидов в клетке и усиливает цитотоксический эффект. Апоптоз опухолевых клеток индуцируется также через активацию каспаз.

Помимо прямого цитотоксического действия, гемцитабин обладает так называемым «эффектом самопотенцирования»: встроившийся в ДНК метаболит защищает последующие нуклеотиды от действия экзонуклеаз, что повышает устойчивость комплекса dFdCTP-ДНК и пролонгирует ингибирование синтеза.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении гемцитабин быстро распределяется в организме. Период полувыведения составляет 32–94 минуты, связь с белками плазмы — незначительная (менее 10%). Метаболизм происходит преимущественно в печени под действием цитидиндезаминазы с образованием неактивного метаболита 2'-деокси-2',2'-дифторуридина (dFdU). Выведение — преимущественно почками: около 90% введенной дозы обнаруживается в моче в течение первых суток, причём значительная часть — в неизменённом виде. При нарушении функции почек концентрация активного вещества и его метаболита в плазме повышается, что требует коррекции дозы.

¶Показания к применению

Согласно инструкции по медицинскому применению, гемцитабин показан при следующих заболеваниях:

• рак поджелудочной железы — в качестве терапии первой линии при местнораспространённом или метастатическом заболевании, а также в адъювантной (послеоперационной) терапии после резекции опухоли;
• немелкоклеточный рак лёгкого — в монотерапии или в комбинации с платиносодержащими препаратами;
• рак молочной железы — в комбинации с паклитакселом при метастатическом течении;
• рак яичников — в комбинации с карбоплатином при рецидивах, спустя шесть месяцев после первой линии терапии;
• рак мочевого пузыря — в монотерапии или комбинации с платиновыми производными при местнораспространённом или метастатическом заболевании.

¶Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями являются: повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность, тяжёлое угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения), острый инфекционный период.

С осторожностью препарат назначают при нарушениях функции печени и почек лёгкой и умеренной степени, при обструкции желчевыводящих путей, при проведении лучевой терапии (особенно в области печени), пациентам пожилого возраста.

¶Побочное действие

Наиболее частые побочные реакции связаны с угнетением костного мозга: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы отмечаются тошнота, рвота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина. Возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, миалгия, слабость), периферические отёки, алопеция, реакции гиперчувствительности — вплоть до анафилаксии. В редких случаях описаны интерстициальный пневмонит, отёк лёгких, синдром диссеминированного свёртывания крови, острая почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

¶Режим дозирования

Режим дозирования определяется показанием, площадью поверхности тела пациента и схемой комбинированной терапии. Стандартная доза при большинстве показаний — 1000–1250 мг/м² поверхности тела, вводится внутривенно в виде 30-минутной инфузии. Типичная кратность — еженедельно в течение трёх недель с перерывом на одну неделю или еженедельно в первые две недели с перерывом на одну неделю. Дозу корррируют в зависимости от показателей периферической крови и функции почек.

¶Особые указания

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, функции печени и почек. Гемцитабин обладает тератогенным потенциалом, поэтому на время лечения и в течение как минимум шести месяцев после его окончания рекомендуется применение надёжных методов контрацепции. Взаимодействие с вакцинами на живых ослабленных вирусах не рекомендуется из-за риска генерализации инфекции на фоне иммуносупрессии.

¶История создания

Гемцитабин был синтезирован в лаборатории компании Eli Lilly в начале 1980-х годов изначально как противовирусное средство — исследовались его свойства в отношении вируса герпеса и вируса иммунодефицита человека. Противоопухолевая активность была выявлена позднее, и в 1996 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения немелкоклеточного рака лёгкого. В 1996 году одобрены показания при раке поджелудочной железы. В России гемцитабин зарегистрирован под торговым наименованием «Гемзар» с 2000-х годов, позднее появились дженерические версии.

Источники:

• Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Гемзар» (Eli Lilly)
• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации
• Гродзовский Е. Л., Летяева О. В. «Клиническая фармакология противоопухолевых препаратов», Санкт-Петербург
• Chabner B. A. et al. Chemotherapy and the Cell Cycle // The New England Journal of Medicine
• Burris H. A. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer // Journal of Clinical Oncology