Гемцитабин — противоопухолевый препарат¶

Гемцитабин — синтетический противоопухолевый химиотерапевтический препарат из группы антиметаболитов (аналогов нуклеозидов), применяемый при лечении ряда злокачественных новообразований. По механизму действия является антиметаболитом дезоксицитидина: встраиваясь в синтезируемую цепь ДНК, он блокирует её репликацию и вызывает гибель делящихся опухолевых клеток. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий; международное непатентованное наименование — гемцитабин (gemcitabine), торговое — Гемзар и многочисленные дженерики.

¶История и происхождение

Гемцитабин был синтезирован в 1980-х годах в исследовательских лабораториях компании Eli Lilly в рамках программы поиска новых аналогов цитарабина — препарата, применявшегося при лейкозах. Задача состояла в создании соединения с более широким спектром активности и лучшей устойчивостью к ферментативному разрушению в организме. Дифтордезоксицитидин (рабочее обозначение dFdC) показал высокую эффективность в доклинических исследованиях, и в 1995 году препарат был одобрен в Великобритании, а в 1996 году — Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). В России гемцитабин применяется с конца 1990-х годов, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его государственное регулирование цен и закупки для медицинских учреждений.

¶Механизм действия

Гемцитабин относится к антиметаболитам — веществам, структурно похожим на естественные метаболиты клетки и нарушающим их превращения. После попадания в клетку препарат последовательно фосфорилируется ферментами до активных форм — ди- и трифосфатов.

• Дифосфат гемцитабина ингибирует рибонуклеотидредуктазу — фермент, необходимый для образования дезоксинуклеотидов, что снижает доступность «строительного материала» для синтеза ДНК.
• Трифосфат конкурирует с естественным дезоксицитидинтрифосфатом и встраивается в растущую цепь ДНК, после чего дальнейшее её удлинение становится невозможным («маскированное termination»).

Клетка, не способная завершить репликацию ДНК, погибает путём апоптоза. Поскольку опухолевые клетки делятся интенсивнее нормальных, они более чувствительны к такому воздействию, однако препарат не обладает абсолютной избирательностью, чем объясняется его токсичность.

¶Показания и применение

Гемцитабин применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Основные показания:

Препарат вводится внутривенно капельно, обычно в течение 30 минут. Стандартные схемы предполагают введение в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла либо в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Дозировка подбирается индивидуально с учётом площади поверхности тела, функции печени и почек, а также переносимости предыдущих курсов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Как и другие цитостатики, гемцитабин обладает значительной токсичностью. Наиболее частые нежелательные реакции:

• Гематологическая токсичность — угнетение костного мозга: нейтропения, тромбоцитопения, анемия; требует регулярного контроля анализа крови.
• Гепатотоксичность — повышение уровня трансаминаз и билирубина, обычно обратимое.
• Гриппоподобный синдром — лихорадка, озноб, мышечные боли, возникающие в первые сутки после введения.
• Тошнота, рвота, диарея, стоматит.
• Почечная токсичность — редко, при сочетании с другими нефротоксичными препаратами.
• Сыпь, кожные реакции, алопеция (менее выражена, чем при антрациклинах).

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при тяжёлых нарушениях функции печени и почек, при выраженной миелосупрессии. Введение во время беременности может вызвать повреждение плода, поэтому пациенткам детородного возраста рекомендуется контрацепция.

¶Комбинированная терапия

Гемцитабин редко применяется изолированно: наибольший эффект достигается в комбинациях. Классической схемой при немелкоклеточном раке лёгкого является сочетание с цисплатином (режим GP). При раке поджелудочной железы длительное время стандартом оставалась монотерапия гемцитабином, пока не были внедрены более интенсивные схемы (FOLFIRINOX, комбинация с наб-паклитакселом), показавшие преимущество в общей выживаемости у части пациентов. При раке мочевого пузыря схема «гемцитабин + цисплатин» считается одним из основных вариантов первой линии при метастатическом процессе.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения гемцитабин быстро распределяется в тканях; период полувыведения из плазмы составляет от 30 минут до нескольких часов в зависимости от длительности инфузии. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами цитидиндезаминазой, выводится главным образом с мочой в виде неактивного метаболита (дифтордезоксиуридина). При нарушении функции печени или почек возможно увеличение концентрации препарата в крови, что требует коррекции дозы.

¶Значение и место в онкологии

Гемцитабин входит в число базовых цитостатиков, применяемых в клинической онкологии с середины 1990-х годов. Его ценность определяется широким спектром активности при солидных опухолях, возможностью сочетания с препаратами платины и относительной управляемостью токсичности. В России препарат выпускается несколькими отечественными производителями, что снижает стоимость лечения по сравнению с оригинальным лекарственным средством. Дальнейшее развитие связано с поиском биомаркеров чувствительности опухоли к препарату и с созданием комбинированных схем, повышающих эффективность при сохранении приемлемого профиля безопасности.

Источники: инструкции по медицинскому применению гемцитабина; руководства по химиотерапии злокачественных новообразований; материалы FDA и перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ; публикации в онкологических журналах.